Studie zu Nivolumab und Axitinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes RCC mit überwiegend klarzelligem Subtyp.
• Zur korrelativen Auswertung müssen archivierte Tumor-Bioproben (sofern verfügbar) beschafft werden. Wenn Tumorgewebe trotz gutgläubiger Bemühungen nicht verfügbar oder zugänglich ist, kann der Patient dennoch in der Studie behandelt werden.
• Formalinfixierte, paraffineingebettete [FFPE]-Gewebeblöcke oder mindestens 12 ungebackene, ungefärbte Objektträger sind erforderlich. Gewebeproben, die vor Beginn des Screenings aus einer metastatischen Läsion entnommen wurden, sind akzeptabel.
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1.
• Alter > 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Angemessene Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion wie definiert durch: WBC ≥ 2000/μl. Neutrophile ≥ 1500/μl. Blutplättchen ≥ 100 x 103/μl. Hämoglobin > 9,0 g/dl. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel): Weibliches CrCl = (140 – Alter in Jahren) x (Gewicht in kg x 0,85)/(72 x Serum). Kreatinin in mg/dL). Männliches CrCl = (140 – Alter in Jahren) x (Gewicht in kg x 1,00)/(72 x Serumkreatinin in mg/dL). AST/ALT ≤ 3 x ULN. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können).
• Kein Hinweis auf eine vorbestehende unkontrollierte Hypertonie, dokumentiert durch 2 Basislinien-Blutdruckmessungen (BP), die im Abstand von mindestens 1 Stunde durchgeführt wurden. Die systolischen BD-Ausgangswerte müssen ≤ 150 mm Hg und die diastolischen BD-Ausgangswerte müssen ≤ 90 mm Hg betragen
• Patienten, die in den vorherigen Behandlungsarm der Expansionskohorte aufgenommen wurden, müssen einem TKI für metastasierende Erkrankungen ausgesetzt worden sein ODER mit der Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab in der Erstlinieneinstellung für metastasierende Erkrankungen behandelt worden sein. Die Exposition gegenüber TKI als Teil einer (neo)adjuvanten Behandlung, die innerhalb von 1 Jahr nach Studienende abgeschlossen wurde, gilt ebenfalls als vorherige Exposition. Eine vorherige Hochdosierung von Interleukin-2 ist erlaubt und Patienten, die dies als ihre einzige vorherige Behandlungslinie für metastasierende Erkrankungen erhalten haben, können in die behandlungsnaive Gruppe aufgenommen werden.

Ausschlusskriterien:

• Vortherapie mit Axitinib
• Eine vorherige systemische Therapie bei fortgeschrittenem RCC ist für Patienten, die in den behandlungsnaiven Arm der Expansionskohorte aufgenommen wurden, nicht zulässig. Wenn eine vorherige (neo-)adjuvante Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie gegeben wurde, wäre dies zulässig, solange die letzte Dosis > 1 Jahr vor Beginn der Behandlung war
• Patienten, die in den vorherigen Behandlungsarm der Dosiseskalationskohorte aufgenommen wurden, dürfen keine Krebstherapie weniger als 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder eine palliative, fokale Strahlentherapie weniger als 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten haben .
• Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie aktive, symptomatische Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen haben. Probanden mit bekannten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn Metastasen behandelt wurden und vier Wochen lang (nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments) keine Magnetresonanztomographie (MRT)-Beweise für eine Progression vorliegen.
• Zweite Malignität, die eine aktive systemische Behandlung erfordert
• Diagnose Immunschwäche
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist
• Die Patienten haben einen Zustand, der innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Größere Operation < 4 Wochen oder Strahlentherapie < 2 Wochen nach Studieneintritt. Eine vorherige palliative Strahlentherapie metastasierter Läsionen ist zulässig, vorausgesetzt, es gibt mindestens eine messbare Läsion, die nicht bestrahlt wurde.
• Gastrointestinale Anomalien einschließlich: Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen; Erfordernis einer intravenösen Ernährung; Vorherige chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, einschließlich totaler Magenresektion; Behandlung einer aktiven Magengeschwürerkrankung in den letzten 6 Monaten; Aktive gastrointestinale Blutung, nachgewiesen durch Hämatemesis, Hämatochezie oder Meläna in den letzten 3 Monaten ohne Anzeichen einer Auflösung, dokumentiert durch Endoskopie oder Koloskopie; Malabsorptionssyndrome.
• Hinweise auf unzureichende Wundheilung.
• Aktive Blutungsstörung oder andere signifikante Blutungsepisoden in der Vorgeschichte innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt.
• Bekannte frühere oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder Komponenten in ihren Formulierungen.
• Gegenwärtige Anwendung oder erwartete Notwendigkeit einer Behandlung mit Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4/5-Hemmer sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Troleandomycin, Voriconazol und Grapefruit oder Grapefruitsaft. Die topische Anwendung dieser Medikamente (falls zutreffend), wie z. B. 2%ige Ketoconazol-Creme, ist erlaubt.
• Aktuelle Anwendung oder voraussichtlicher Behandlungsbedarf mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4/5-Induktoren sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut.
• Da bei Nivolumab die Möglichkeit einer Lebertoxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatotoxizität bei Patienten, die mit einem Nivolumab-haltigen Regime behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden.
• Bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HBV).
• Bekannte Geschichte des Humanen Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)
• Anamnese einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening: Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, kardiale Angioplastie oder Stentimplantation, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß New York Heart Association, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehend ischämische Attacke
• Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening. Patienten, die derzeit eine Antikoagulationstherapie wegen einer Thrombose in der Vorgeschichte (> 6 Monate nach dem Screening) erhalten, können weiterhin zugelassen werden.
• Schwanger oder stillend.