Studie nivolumabu a axitinibu u pacientů s pokročilým renálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý RCC s převážně jasným buněčným subtypem.
• Pro korelativní hodnocení je nutné získat archivní biovzorek nádoru (pokud je k dispozici). Není-li nádorová tkáň dostupná nebo přístupná navzdory úsilí v dobré víře, pacient může být přesto léčen ve studii.
• Vyžaduje se tkáňový blok (bloky) fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu [FFPE] nebo alespoň 12 nepečených, nebarvených sklíček. Vzorky tkáně odebrané z metastatické léze před zahájením screeningu jsou přijatelné.
• Alespoň jedna měřitelná léze podle definice v RECIST verze 1.1.
• Věk > 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Přiměřená funkce kostní dřeně, ledvin a jater podle definice: WBC ≥ 2000/μl. Neutrofily ≥ 1500/μL. Krevní destičky ≥ 100 x 103/μL. Hemoglobin > 9,0 g/dl. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce): Žena CrCl = (140 – věk v letech) x (hmotnost v kg x 0,85)/(72 x sérum kreatinin v mg/dl). Muž CrCl = (140 - věk v letech) x (hmotnost v kg x 1,00)/(72 x sérový kreatinin v mg/dl). AST/ALT ≤ 3 x ULN. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl).
• Žádný důkaz preexistující nekontrolované hypertenze, jak je dokumentováno 2 základními hodnotami krevního tlaku (BP) provedenými s odstupem alespoň 1 hodiny. Základní hodnoty systolického TK musí být ≤ 150 mm Hg a základní hodnoty diastolického TK musí být ≤ 90 mm Hg
• Pacienti zařazení do předchozí léčebné větve expanzní kohorty museli být vystaveni TKI pro metastatické onemocnění NEBO léčeni kombinací ipilimumabu a nivolumabu v nastavení 1. linie pro metastatické onemocnění. Expozice TKI jako součást (neo)adjuvantní léčby, která byla dokončena do 1 roku studie, se rovněž kvalifikuje jako předchozí expozice. Předchozí vysoká dávka interleukinu-2 je povolena a pacienti, kteří ji dostávali jako jedinou předchozí linii léčby metastatického onemocnění, mohou být zařazeni do skupiny dosud neléčených.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba axitinibem
• Předchozí systémová terapie zaměřená na pokročilý RCC není povolena u pacientů zařazených do expanzní kohorty, ramene bez předchozí léčby. Pokud byla předchozí (neo)adjuvantní léčba podávána jako součást klinické studie, bylo by to povoleno, pokud poslední dávka byla > 1 rok před zahájením léčby
• Pacienti zařazení do předchozí léčebné větve kohorty s eskalací dávky nesmějí podstoupit protinádorovou terapii méně než 14 dní před první dávkou studovaného léku nebo paliativní, fokální radiační terapii méně než 14 dní před první dávkou studovaného léku .
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají aktivní, symptomatické mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty se známými metastázami v mozku jsou způsobilé, pokud byly metastázy léčeny a po dobu čtyř týdnů (po dokončení léčby a do 28 dnů před podáním studovaného léčiva) neexistuje žádný důkaz progrese zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI).
• Druhá malignita vyžadující aktivní systémovou léčbu
• Diagnóza imunodeficience
• Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
• Pacienti mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Velká operace <4 týdny nebo radiační terapie <2 týdny od vstupu do studie. Předchozí paliativní radioterapie metastatické léze (lézí) je povolena za předpokladu, že existuje alespoň jedna měřitelná léze, která nebyla ozářena.
• Gastrointestinální abnormality zahrnující: Neschopnost užívat perorální léky; Požadavek na nitrožilní výživu; Předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci včetně celkové resekce žaludku; Léčba aktivní peptické vředové choroby v posledních 6 měsících; Aktivní gastrointestinální krvácení prokázané hematemézou, hematochezií nebo melénou v posledních 3 měsících bez známek ústupu doloženého endoskopií nebo kolonoskopií; Malabsorpční syndromy.
• Důkaz o nedostatečném hojení ran.
• Aktivní krvácivá porucha nebo jiná anamnéza významných krvácivých epizod během 30 dnů před vstupem do studie.
• Známá předchozí nebo suspektní přecitlivělost na studované léky nebo jakoukoli složku v jejich formulacích.
• Současné použití nebo předpokládaná potřeba léčby léky nebo potravinami, které jsou známy jako silné inhibitory CYP3A4/5, včetně, ale bez omezení na tyto, atazanavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, troleandomycin, vorikonazol, grapeufrazol nebo grapefruitový džus. Místní použití těchto léků (pokud je to možné), jako je 2% ketokonazolový krém, je povoleno.
• Současné použití nebo předpokládaná potřeba léčby léky, které jsou známé silnými induktory CYP3A4/5, včetně, ale bez omezení na ně, karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifabutinu, rifampinu a třezalky tečkované.
• Protože u nivolumabu existuje potenciál pro jaterní toxicitu, měly by být léky s predispozicí k hepatotoxicitě používány s opatrností u pacientů léčených režimem obsahujícím nivolumab.
• Známá infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HBV).
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo známého syndromu získané imunodeficience (AIDS)
• Anamnéza některého z následujících kardiovaskulárních stavů během 12 měsíců od screeningu: infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, srdeční angioplastika nebo stenting, bypass koronární/periferní arterie, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, cerebrovaskulární příhoda nebo přechodné ischemický záchvat
• Anamnéza hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie do 6 měsíců od screeningu. Pacienti, kteří v současné době užívají antikoagulační léčbu kvůli předchozí anamnéze (> 6 měsíců od screeningu) trombózy, mohou být stále vhodní.
• Těhotná nebo kojená.