Estudio de nivolumab y axitinib en pacientes con carcinoma de células renales avanzado

Criterios de inclusión:

• RCC avanzado confirmado histológica o citológicamente con un subtipo de células predominantemente claras.
• Se debe obtener una muestra biológica del tumor de archivo (cuando esté disponible) para la evaluación correlativa. Si el tejido tumoral no está disponible o accesible a pesar de los esfuerzos de buena fe, el paciente aún puede recibir tratamiento en el estudio.
• Se requieren bloques de tejido fijados en formalina e incluidos en parafina [FFPE] o al menos 12 portaobjetos sin hornear ni teñir. Se aceptan muestras de tejido tomadas de una lesión metastásica antes del inicio de la evaluación.
• Al menos una lesión medible según la definición de RECIST versión 1.1.
• Edad > 18 años.
• Estado funcional ECOG 0 o 1
• Función adecuada de la médula ósea, los riñones y el hígado según lo definido por: WBC ≥ 2000/μL. Neutrófilos ≥ 1500/μL. Plaquetas ≥ 100 x103/μL. Hemoglobina > 9,0 g/dL. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault): Mujer CrCl = (140 - edad en años) x (peso en kg x 0,85)/(72 x suero creatinina en mg/dL). Varón CrCl = (140 - edad en años) x (peso en kg x 1,00)/(72 x creatinina sérica en mg/dL). AST/ALT ≤ 3 x LSN. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL).
• No hay evidencia de hipertensión no controlada preexistente según lo documentado por 2 lecturas de presión arterial (PA) de referencia tomadas con al menos 1 hora de diferencia. Las lecturas de PA sistólica de referencia deben ser ≤ 150 mm Hg y las lecturas de PA diastólica de referencia deben ser ≤ 90 mm Hg
• Los pacientes inscritos en el brazo de tratamiento anterior de la cohorte de expansión deben haber estado expuestos a un TKI para la enfermedad metastásica O tratados con la combinación de ipilimumab y nivolumab en el entorno de primera línea para la enfermedad metastásica. La exposición a TKI como parte del tratamiento (neo)adyuvante que se completó dentro de 1 año del estudio también califica como exposición previa. Se permiten altas dosis previas de interleucina-2 y los pacientes que recibieron esto como su única línea de tratamiento anterior para la enfermedad metastásica pueden incluirse en el grupo sin tratamiento previo.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con axitinib
• La terapia sistémica previa dirigida al CCR avanzado no está permitida para los pacientes inscritos en la cohorte de expansión, brazo sin tratamiento previo. Si se administró un tratamiento (neo)adyuvante previo como parte de un ensayo clínico, se permitiría siempre que la última dosis fuera > 1 año antes del inicio del tratamiento
• Los pacientes inscritos en el brazo de tratamiento anterior de la cohorte de aumento de dosis no deben haber recibido terapia contra el cáncer menos de 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio o radioterapia focal paliativa menos de 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. .
• Los pacientes están excluidos si tienen metástasis cerebrales sintomáticas activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales conocidas son elegibles si las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión por resonancia magnética nuclear (RMN) durante cuatro semanas (después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración del fármaco del estudio).
• Segunda neoplasia maligna que requiere tratamiento sistémico activo
• Diagnóstico de inmunodeficiencia
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Los pacientes tienen una afección que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Cirugía mayor <4 semanas o radioterapia <2 semanas antes del ingreso al estudio. Se permite la radioterapia paliativa previa a las lesiones metastásicas, siempre que haya al menos una lesión medible que no haya sido irradiada.
• Anomalías gastrointestinales que incluyen: incapacidad para tomar medicamentos orales; Requerimiento de alimentación intravenosa; Procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, incluida la resección gástrica total; Tratamiento para enfermedad de úlcera péptica activa en los últimos 6 meses; Sangrado gastrointestinal activo evidenciado por hematemesis, hematoquecia o melena en los últimos 3 meses sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia; Síndromes de malabsorción.
• Evidencia de curación inadecuada de heridas.
• Trastorno hemorrágico activo u otros antecedentes de episodios hemorrágicos significativos en los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
• Hipersensibilidad previa conocida o sospechada a los fármacos del estudio o a cualquier componente de sus formulaciones.
• Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos o alimentos que son inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluidos, entre otros, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol y toronja o jugo de toronja. Se permite el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde), como la crema de ketoconazol al 2%.
• Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos que son inductores fuertes conocidos de CYP3A4/5, incluidos, entre otros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina y hierba de San Juan.
• Dado que existe la posibilidad de toxicidad hepática con nivolumab, los medicamentos con predisposición a la hepatotoxicidad deben usarse con precaución en pacientes tratados con un régimen que contiene nivolumab.
• Infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHB).
• Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
• Antecedentes de cualquiera de las siguientes afecciones cardiovasculares dentro de los 12 meses posteriores a la selección: infarto de miocardio, angina de pecho inestable, angioplastia cardíaca o colocación de stent, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la New York Heart Association, accidente cerebrovascular o transitorio ataque isquémico
• Antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses previos a la selección. Los pacientes que actualmente reciben anticoagulación por un historial previo (> 6 meses desde la selección) de trombosis aún pueden ser elegibles.
• Embarazada o en periodo de lactancia.