Sikkerhed, PK/PD og eksplorativ effektivitetsundersøgelse af AMT-191 i klassisk Fabrys sygdom

Inklusionskriterier:

1. Mand i alderen ≥ 18 år og < 50 år

2. Bekræftet klinisk diagnose af klassisk Fabry sygdom (FD) defineret som:

   1. Fraværende eller minimal GLA-enzymaktivitet < 1 % af testlaboratoriets normale referenceniveau målt i isolerede perifere leukocytter uanset variantstatus; ELLER
   2. Galactosidase A-gen (GLA) patogen eller sandsynlig patogen variant forbundet med klassisk FD-fænotype identificeret ved molekylær genetisk test
3. eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2 og ≤ 75 mL/min/1,73m2
4. Deltageren accepterer, at i en periode på mindst 18 måneder efter dosering, kun vil have samleje med kondom.

5. Suboptimal respons efter mindst 12 måneders behandling med enzymerstatningsterapi (ERT). Suboptimal respons er defineret som plasma lyso-Gb3 ≥ 2,3 nanogram per milliliter (ng/mL) ved screening og en eller begge af følgende:

   • Vedvarende neuropatisk smerte (intermitterende eller kontinuerlig) over en periode på mindst 3 måneder defineret som gennemsnitlig smerteintensitet > 3 på en skala fra 0-10 vurderet ved den numeriske smertevurderingsskala
   • Tilstedeværelse af gastrointestinale symptomer (mavekramper, forstoppelse eller diarré), rapporteret af deltageren som moderate eller svære, og som enten er vedvarende eller forekommer to eller flere gange i løbet af de 12 uger forud for samtykke
6. Vægt ≤ 80 kg (kg)
7. Kan og er villig til at give informeret samtykke
8. Har modtaget eller accepteret at modtage en meningokokvaccine mindst 6 uger før den planlagte dato for dosering med AMT-191
9. Accepterer ingen vaccinationer inden for 6 uger før og 6 uger efter dosering med AMT-191

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver overfølsomhedsreaktion over for ERT eller infusionsreaktion i de 12 måneder forud for samtykke, som enten krævede medicinsk intervention eller var af sværhedsgrad 3 eller derover baseret på Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0)
2. Proteinuri, med urinkreatininforhold > 1 ved screening
3. Enhver tidligere behandling med forsøgslægemiddel inden for 3 måneder før første screeningsvurdering
4. Enhver tidligere behandling med genterapi
5. Enhver forventet deltagelse i interventionelle undersøgelser til behandling af FD
6. Nuværende brug af chaperoneterapi såsom miglastat (Galafold®)
7. Malignitet inden for 5 år efter screening, undtagen for basal- eller pladecellekarcinom i huden
8. Positiv serologisk test ved screening for hepatitis B overfladeantigen (HbsAg), hepatitis C antistof (HCAb) eller human immundefektvirus (HIV) eller aktiv eller latent infektion med tuberkulose (TB) målt ved QuantiFERON test
9. Aktiv eller igangværende infektion eller enhver anden væsentlig samtidig, ukontrolleret medicinsk tilstand, herunder, men ikke begrænset til, nyre-, lever-, kardiovaskulær, hæmatologisk, GI, endokrin (såsom diabetes mellitus med dårlig glykæmisk kontrol), pulmonal, neurologisk, cerebral eller psykiatrisk sygdom, alkoholisme, stofafhængighed eller enhver anden psykologisk lidelse, der efter efterforskerens mening kan risikere deltagerens sikkerhed eller forstyrre overholdelse af protokolprocedurer eller fortolkning af resultater
10. Beviser for enhver leversygdom, herunder hepatitis, fibrose, skrumpelever, neoplastisk læsion eller enhver kendt medicinsk tilstand, der kan påvirke den tilsigtede transduktion af vektoren og eller ekspression og aktivitet af proteinet
11. Anamnese med nyretransplantation eller i øjeblikket i hæmodialyse eller peritonealdialyse
12. Moderat alvorlig til svær kardiovaskulær sygdom efter investigator, inklusive venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % på screening CMR; anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmiske anfald inden for de 12 måneder før screening; anamnese med ventrikulær takykardi, anamnese med eller påvisning af anden signifikant arytmi under screening; betydelig tromboembolisk sygdomshistorie (f.eks. lungeemboli); eller historie med trombotisk risiko, der resulterer i aktuel brug af antikoagulantia/blodpladehæmmende midler (ikke inklusive profylaktisk brug af lavdosis aspirin)

13. Systolisk blodtryk >140 millimeter kviksølv (mmHg) (inklusive) og/eller diastolisk blodtryk uden for området 60 til 85 mmHg (inklusive) ved screening.

    • Patienter med en kendt anamnese med hypertension over disse tærskler er kun tilladt i undersøgelsen, hvis de tager hæmmere af renin-angiotensin-systemet (såsom angiotensin-konverterende enzym [ACE]-hæmmere og angiotensin II-receptorblokkere [ARB'er]) og/eller beta blokkere i henhold til gældende retningslinjer for standardbehandling i en dosis, der resulterer i blodtryk inden for det tilladte område målt ved screening.
14. Glyceret hæmoglobin (HbA1c) ved screening uden for intervallet 4 % til 7 % (inklusive)
15. Kontraindikation til systemisk kortikosteroidbehandling eller immunsuppressiv behandling
16. Kronisk steroidbrug, defineret som ≥ 3 måneders oral kortikosteroidbrug inden for de 12 måneder forud for screening
17. Kendte ukontrollerede allergiske tilstande eller allergi/overfølsomhed over for enhver komponent i AMT-191 hjælpestofferne

18. Screening af laboratorieværdier for nyre- og leverfunktion, der opfylder eller overstiger nogen af ​​følgende:

    1. ALT > 2 x øvre normalgrænse for testlaboratoriet (ULN)
    2. AST > 2 x ULN
    3. Total bilirubin > 2 x ULN (undtagen hvis dette er forårsaget af Gilberts sygdom)
    4. Alkalisk fosfatase (ALP) > 2 x ULN
    5. Kreatinin > 2 x ULN

19. Screening af laboratorieværdier for hæmatologisk og koagulationsfunktion, der opfylder et af følgende:

    1. Antal røde blodlegemer < 4,5 x10e6/μl
    2. Blodpladetal < 150 x10e3/μl
    3. International normaliseret ratio (INR) >1,1
20. Signifikante anatomiske abnormiteter på renal ultralyd, såsom tilstedeværelsen af ​​kun 1 nyre, signifikante forskelle i nyrestørrelser mellem højre og venstre nyre (>1,5 centimeter [cm]) eller tilstedeværelse af nyrecyster