Sikkerhet, PK/PD og utforskende effektstudie av AMT-191 ved klassisk Fabrys sykdom

Inklusjonskriterier:

1. Mann ≥ 18 år og < 50 år

2. Bekreftet klinisk diagnose av klassisk Fabry sykdom (FD) definert som:

   1. Fraværende eller minimal GLA-enzymaktivitet < 1 % av testlaboratoriets normale referansenivå målt i isolerte perifere leukocytter uavhengig av variantstatus; ELLER
   2. Galaktosidase A-gen (GLA) patogen eller sannsynlig patogen variant assosiert med klassisk FD-fenotype identifisert ved molekylær genetisk testing
3. eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2 og ≤ 75 mL/min/1,73m2
4. Deltakeren godtar at i en periode på minst 18 måneder etter dosering, kun vil ha samleie med kondom.

5. Suboptimal respons etter minst 12 måneders behandling med enzymerstatningsterapi (ERT). Suboptimal respons er definert som plasma lyso-Gb3 ≥ 2,3 nanogram per milliliter (ng/mL) ved screening og ett eller begge av følgende:

   • Vedvarende nevropatisk smerte (intermitterende eller kontinuerlig) over en periode på minst 3 måneder definert som gjennomsnittlig smerteintensitet > 3 på en skala fra 0-10 vurdert av Numeric Pain Rating Scale
   • Tilstedeværelse av gastrointestinale symptomer (magekramper, forstoppelse eller diaré), rapportert av deltakeren som moderate eller alvorlige og som enten er vedvarende eller forekommer to eller flere ganger i løpet av de 12 ukene før samtykke.
6. Vekt ≤ 80 kilogram (kg)
7. Kan og er villig til å gi informert samtykke
8. Har mottatt eller godtar å motta meningokokkvaksine minst 6 uker før planlagt doseringsdato med AMT-191
9. Godtar å ikke ha vaksinasjoner innen 6 uker før og 6 uker etter dosering med AMT-191

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver overfølsomhetsreaksjon på ERT eller infusjonsreaksjon i de 12 månedene før samtykket som enten krevde medisinsk intervensjon eller var av alvorlighetsgrad 3 eller høyere basert på vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE v5.0)
2. Proteinuri, med urinkreatininforhold > 1 ved screening
3. Eventuell tidligere behandling med undersøkelsesmiddel innen 3 måneder før første screeningsvurdering
4. Eventuell tidligere behandling med genterapi
5. Eventuell forventet deltakelse i intervensjonsstudier for behandling av FD
6. Nåværende bruk av chaperoneterapi som miglastat (Galafold®)
7. Malignitet innen 5 år etter screening, bortsett fra basal- eller plateepitelkarsinom i huden
8. Positiv serologitest ved screening for hepatitt B overflateantigen (HbsAg), hepatitt C-antistoff (HCAb), eller humant immunsviktvirus (HIV), eller aktiv eller latent infeksjon med tuberkulose (TB) målt med QuantiFERON-test
9. Aktiv eller pågående infeksjon eller enhver annen betydelig samtidig, ukontrollert medisinsk tilstand, inkludert, men ikke begrenset til, nyre, lever, kardiovaskulær, hematologisk, GI, endokrin (som diabetes mellitus med dårlig glykemisk kontroll), lunge, nevrologisk, cerebral eller psykiatrisk sykdom, alkoholisme, narkotikaavhengighet eller annen psykologisk lidelse som etter etterforskerens mening kan risikere deltakerens sikkerhet, eller forstyrre overholdelse av protokollprosedyrene eller tolkning av resultater
10. Bevis for enhver leversykdom, inkludert hepatitt, fibrose, skrumplever, neoplastisk lesjon eller en hvilken som helst kjent medisinsk tilstand som kan påvirke den tiltenkte transduksjonen av vektoren og eller uttrykket og aktiviteten til proteinet
11. Anamnese med nyretransplantasjon eller i hemodialyse eller peritonealdialyse
12. Moderat alvorlig til alvorlig kardiovaskulær sykdom etter etterforskerens oppfatning, inkludert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 45 % på screening CMR; historie med slag eller forbigående iskemiske anfall innen 12 måneder før screening; historie med ventrikulær takykardi, historie med eller påvisning av andre betydelige arytmier under screening; betydelig tromboembolisk sykdomshistorie (f.eks. lungeemboli); eller historie med trombotisk risiko som resulterer i nåværende bruk av antikoagulantia/platehemmere (ikke inkludert profylaktisk bruk av lavdose aspirin)

13. Systolisk blodtrykk >140 millimeter kvikksølv (mmHg) (inklusive) og/eller diastolisk blodtrykk utenfor området 60 til 85 mmHg (inklusive) ved screening.

    • Pasienter med en kjent historie med hypertensjon over disse terskelverdiene er kun tillatt i studien hvis de tar hemmere av renin-angiotensin-systemet (som angiotensin-konverterende enzym [ACE]-hemmere og angiotensin II-reseptorblokkere [ARB]), og/eller beta blokkere i henhold til gjeldende gjeldende retningslinjer for behandling i en dose som resulterer i blodtrykk innenfor det tillatte området målt ved screening.
14. Glykert hemoglobin (HbA1c) ved screening utenfor området 4 % til 7 % (inklusive)
15. Kontraindikasjon for systemisk kortikosteroidbehandling eller immunsuppressiv terapi
16. Kronisk steroidbruk, definert som ≥ 3 måneder med oral kortikosteroidbruk innen 12 måneder før screening
17. Kjente ukontrollerte allergiske tilstander eller allergi/overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i AMT-191 hjelpestoffene

18. Screening av laboratorieverdier for nyre- og leverfunksjon som oppfyller eller overskrider noen av følgende:

    1. ALT > 2 x øvre normalgrense for testlaboratoriet (ULN)
    2. AST > 2 x ULN
    3. Totalt bilirubin > 2 x ULN (bortsett fra hvis dette er forårsaket av Gilberts sykdom)
    4. Alkalisk fosfatase (ALP) > 2 x ULN
    5. Kreatinin > 2 x ULN

19. Screening av laboratorieverdier for hematologisk og koagulasjonsfunksjon som oppfyller ett av følgende:

    1. Antall røde blodlegemer < 4,5 x10e6/μl
    2. Blodplateantall < 150 x10e3/μl
    3. Internasjonalt normalisert forhold (INR) >1,1
20. Signifikante anatomiske abnormiteter på nyre-ultralyd som tilstedeværelse av bare 1 nyre, signifikante forskjeller i nyrestørrelse mellom høyre og venstre nyre (>1,5 centimeter [cm]), eller tilstedeværelse av nyrecyster