Studio esplorativo sulla sicurezza, sulla farmacocinetica/farmacodinamica e sull'efficacia dell'AMT-191 nella malattia di Fabry classica

Criterio di inclusione:

1. Maschio di età ≥ 18 anni e < 50 anni

2. Diagnosi clinica confermata della malattia di Fabry classica (FD) definita come:

   1. Attività enzimatica GLA assente o minima < 1% del normale livello di riferimento del laboratorio di analisi misurato in leucociti periferici isolati indipendentemente dallo stato della variante; O
   2. Variante patogena o probabile patogena del gene della galattosidasi A (GLA) associata al fenotipo classico della FD identificata mediante test genetici molecolari
3. eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2 e ≤ 75 ml/min/1,73 m2
4. Il partecipante accetta che per un periodo di almeno 18 mesi dopo la somministrazione, avrà rapporti sessuali solo con il preservativo.

5. Risposta non ottimale dopo almeno 12 mesi di trattamento con terapia enzimatica sostitutiva (ERT). La risposta subottimale è definita come liso-Gb3 plasmatico ≥ 2,3 nanogrammi per millilitro (ng/ml) allo screening e uno o entrambi i seguenti criteri:

   • Dolore neuropatico persistente (intermittente o continuo) per un periodo di almeno 3 mesi definito come intensità media del dolore > 3 su una scala da 0 a 10 valutata dalla Numeric Pain Rating Scale
   • Presenza di sintomi gastrointestinali (crampi addominali, costipazione o diarrea), segnalati dal partecipante come moderati o gravi e che sono persistenti o si verificano due o più volte nelle 12 settimane precedenti al consenso
6. Peso ≤ 80 chilogrammi (kg)
7. In grado e disposto a fornire il consenso informato
8. Ha ricevuto o accetta di ricevere un vaccino meningococcico almeno 6 settimane prima della data prevista per la somministrazione di AMT-191
9. Accetta di non sottoporsi a vaccinazioni nelle 6 settimane precedenti e nelle 6 settimane successive alla somministrazione di AMT-191

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi reazione di ipersensibilità alla ERT o reazione all'infusione nei 12 mesi precedenti al consenso che ha richiesto un intervento medico o era di grado di gravità 3 o superiore in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE v5.0)
2. Proteinuria, con rapporto creatinina urinaria > 1 allo Screening
3. Qualsiasi precedente trattamento con farmaco sperimentale nei 3 mesi precedenti la prima valutazione di screening
4. Qualsiasi precedente trattamento con terapia genica
5. Qualsiasi partecipazione prevista a studi interventistici per il trattamento della FD
6. Uso attuale della terapia chaperone come miglastat (Galafold®)
7. Tumori maligni entro 5 anni dallo screening, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle
8. Test sierologico positivo allo screening per l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg), l'anticorpo dell'epatite C (HCAb) o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o l'infezione attiva o latente con tubercolosi (TBC) misurata mediante il test QuantiFERON
9. Infezione attiva o in corso o qualsiasi altra condizione medica significativa concomitante e non controllata, inclusa, ma non limitata a, renale, epatica, cardiovascolare, ematologica, gastrointestinale, endocrina (come diabete mellito con scarso controllo glicemico), polmonare, neurologica, cerebrale o psichiatrica malattia, alcolismo, dipendenza da farmaci o qualsiasi altro disturbo psicologico che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, mettere a rischio la sicurezza del partecipante o interferire con l'aderenza alle procedure del protocollo o con l'interpretazione dei risultati
10. Evidenza di qualsiasi malattia epatica, inclusa epatite, fibrosi, cirrosi epatica, lesione neoplastica o qualsiasi condizione medica nota che potrebbe influire sulla trasduzione prevista del vettore e/o sull'espressione e sull'attività della proteina
11. Storia di trapianto di rene o attualmente in emodialisi o dialisi peritoneale
12. Malattia cardiovascolare da moderatamente grave a grave secondo il parere dello sperimentatore, inclusa la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45% alla CMR di screening; storia di ictus o attacchi ischemici transitori nei 12 mesi precedenti lo screening; storia di tachicardia ventricolare, storia o rilevamento di altre aritmie significative durante lo screening; storia significativa di malattia tromboembolica (ad es. embolia polmonare); o storia di rischio trombotico conseguente all'uso corrente di agenti anticoagulanti/antipiastrinici (escluso l'uso profilattico di aspirina a basso dosaggio)

13. Pressione arteriosa sistolica >140 millimetri di mercurio (mmHg) (incluso) e/o pressione arteriosa diastolica al di fuori dell'intervallo compreso tra 60 e 85 mmHg (incluso) allo Screening.

    • I pazienti con una storia nota di ipertensione al di sopra di queste soglie sono ammessi allo studio solo se stanno assumendo inibitori del sistema renina-angiotensina (come inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina [ACE] e bloccanti del recettore dell'angiotensina II [ARB]) e/o beta bloccanti secondo le attuali linee guida standard di cura applicabili a una dose che determina una pressione sanguigna entro l'intervallo consentito misurato allo screening.
14. Emoglobina glicata (HbA1c) allo screening al di fuori dell'intervallo compreso tra 4% e 7% (incluso)
15. Controindicazione alla terapia corticosteroidea sistemica o alla terapia immunosoppressiva
16. Uso cronico di steroidi, definito come uso di corticosteroidi orali per ≥ 3 mesi nei 12 mesi precedenti lo screening
17. Condizioni allergiche non controllate note o allergia/ipersensibilità a qualsiasi componente degli eccipienti AMT-191

18. Screening dei valori di laboratorio per la funzionalità renale ed epatica che soddisfano o superano uno dei seguenti:

    1. ALT > 2 volte il limite superiore della norma per il laboratorio di analisi (ULN)
    2. AST > 2xULN
    3. Bilirubina totale > 2 x ULN (tranne se causata dalla malattia di Gilbert)
    4. Fosfatasi alcalina (ALP) > 2 x ULN
    5. Creatinina > 2 x ULN

19. Screening dei valori di laboratorio per la funzione ematologica e della coagulazione che soddisfano uno dei seguenti:

    1. Conta dei globuli rossi < 4,5 x10e6/μl
    2. Conta piastrinica < 150 x10e3/μl
    3. Rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,1
20. Anomalie anatomiche significative all'ecografia renale come la presenza di un solo rene, differenze significative nelle dimensioni dei reni tra i reni destro e sinistro (> 1,5 centimetri [cm]) o presenza di cisti renali