Étude d'innocuité, de pharmacocinétique/PD et d'efficacité exploratoire de l'AMT-191 dans la maladie de Fabry classique

Critère d'intégration:

1. Homme âgé de ≥ 18 ans et < 50 ans

2. Diagnostic clinique confirmé de la maladie de Fabry classique (FD) définie comme :

   1. Activité enzymatique GLA absente ou minimale < 1 % du niveau de référence normal du laboratoire d'essais mesuré dans les leucocytes périphériques isolés, quel que soit le statut du variant ; OU
   2. Variant pathogène ou probablement pathogène du gène de la galactosidase A (GLA) associé au phénotype FD classique identifié lors de tests de génétique moléculaire
3. DFGe ≥ 45 mL/min/1,73 m2 et ≤ 75 mL/min/1,73 m2
4. Le participant accepte que pendant une période d'au moins 18 mois après l'administration, il n'aura des rapports sexuels qu'avec un préservatif.

5. Réponse sous-optimale après au moins 12 mois de traitement par thérapie enzymatique substitutive (ERT). Une réponse sous-optimale est définie comme une lyso-Gb3 plasmatique ≥ 2,3 nanogrammes par millilitre (ng/mL) au moment du dépistage et un ou les deux éléments suivants :

   • Douleur neuropathique persistante (intermittente ou continue) sur une période d'au moins 3 mois définie comme une intensité moyenne de la douleur > 3 sur une échelle de 0 à 10 évaluée par l'échelle numérique d'évaluation de la douleur.
   • Présence de symptômes gastro-intestinaux (crampes abdominales, constipation ou diarrhée), signalés par le participant comme modérés ou graves et qui sont soit persistants, soit survenus deux fois ou plus au cours des 12 semaines précédant le consentement.
6. Poids ≤ 80 kilogrammes (kg)
7. Capable et disposé à fournir un consentement éclairé
8. A reçu ou accepte de recevoir un vaccin contre le méningocoque au moins 6 semaines avant la date prévue d'administration de l'AMT-191
9. Accepte de ne recevoir aucun vaccin dans les 6 semaines précédant et 6 semaines après l'administration d'AMT-191

Critère d'exclusion:

1. Toute réaction d'hypersensibilité à l'ERT ou réaction à la perfusion au cours des 12 mois précédant le consentement ayant nécessité une intervention médicale ou ayant été de grade 3 ou supérieur selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE v5.0)
2. Protéinurie, avec rapport de créatinine urinaire > 1 au dépistage
3. Tout traitement antérieur avec un médicament expérimental dans les 3 mois précédant la première évaluation préalable
4. Tout traitement antérieur par thérapie génique
5. Toute participation prévue à des études interventionnelles pour le traitement de la FD
6. Utilisation actuelle de thérapies chaperonnes telles que le miglastat (Galafold®)
7. Tumeur maligne dans les 5 ans suivant le dépistage, sauf pour le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
8. Test sérologique positif au dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHbs), des anticorps de l'hépatite C (HCAb) ou du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou d'une infection active ou latente par la tuberculose (TB) mesurée par le test QuantiFERON
9. Infection active ou en cours ou toute autre condition médicale concomitante et non contrôlée importante, y compris, sans s'y limiter, rénale, hépatique, cardiovasculaire, hématologique, gastro-intestinale, endocrinienne (comme le diabète sucré avec un mauvais contrôle glycémique), pulmonaire, neurologique, cérébrale ou psychiatrique. maladie, alcoolisme, toxicomanie ou tout autre trouble psychologique qui pourrait, de l'avis de l'enquêteur, mettre en danger la sécurité du participant ou interférer avec le respect des procédures du protocole ou l'interprétation des résultats.
10. Preuve de toute maladie du foie, y compris l'hépatite, la fibrose, la cirrhose du foie, la lésion néoplasique ou toute condition médicale connue pouvant avoir un impact sur la transduction prévue du vecteur et/ou l'expression et l'activité de la protéine.
11. Antécédents de transplantation rénale ou actuellement sous hémodialyse ou dialyse péritonéale
12. Maladie cardiovasculaire modérément sévère à sévère de l'avis de l'enquêteur, y compris fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % lors du dépistage CMR ; antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 12 mois précédant le dépistage ; antécédents de tachycardie ventriculaire, antécédents ou détection d'autres arythmies significatives lors du dépistage ; antécédents significatifs de maladie thromboembolique (par ex. embolie pulmonaire) ; ou antécédents de risque thrombotique entraînant l'utilisation actuelle d'agents anticoagulants/antiplaquettaires (sans compter l'utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose)

13. Pression artérielle systolique > 140 millimètres de mercure (mmHg) (inclus) et/ou pression artérielle diastolique en dehors de la plage de 60 à 85 mmHg (inclus) lors du dépistage.

    • Les patients ayant des antécédents connus d'hypertension au-dessus de ces seuils ne sont autorisés à participer à l'étude que s'ils prennent des inhibiteurs du système rénine-angiotensine (tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [ECA] et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II [ARA]) et/ou bêta. bloqueurs selon les normes de soins applicables en vigueur à une dose qui entraîne une tension artérielle dans la plage autorisée telle que mesurée lors du dépistage.
14. Hémoglobine glyquée (HbA1c) au dépistage en dehors de la plage de 4 % à 7 % (inclus)
15. Contre-indication à la corticothérapie systémique ou à la thérapie immunosuppressive
16. Utilisation chronique de stéroïdes, définie comme ≥ 3 mois d'utilisation de corticostéroïdes oraux au cours des 12 mois précédant le dépistage.
17. Conditions allergiques non contrôlées connues ou allergie/hypersensibilité à l'un des composants des excipients de l'AMT-191

18. Valeurs de laboratoire de dépistage de la fonction rénale et hépatique qui satisfont ou dépassent l'un des critères suivants :

    1. ALT > 2 x limite supérieure de la normale pour le laboratoire d'essais (LSN)
    2. AST > 2 x LSN
    3. Bilirubine totale > 2 x LSN (sauf si cela est dû à la maladie de Gilbert)
    4. Phosphatase alcaline (ALP) > 2 x LSN
    5. Créatinine > 2 x LSN

19. Valeurs de laboratoire de dépistage de la fonction hématologique et de la coagulation qui répondent à l'un des critères suivants :

    1. Nombre de globules rouges < 4,5 x10e6/μl
    2. Numération plaquettaire < 150 x10e3/μl
    3. Ratio international normalisé (INR) > 1,1
20. Anomalies anatomiques importantes à l'échographie rénale telles que la présence d'un seul rein, des différences significatives de taille des reins entre les reins droit et gauche (> 1,5 centimètres [cm]) ou la présence de kystes rénaux