Estudio de seguridad, PK/PD y eficacia exploratoria de AMT-191 en la enfermedad de Fabry clásica
Un estudio de fase 1/2, dosis única y aumento de dosis de AAV5-GLA (AMT-191) intravenoso en varones adultos con enfermedad de Fabry clásica
Descripción general del estudio
Descripción detallada
La enfermedad de Fabry (EF) es un trastorno de almacenamiento lisosomal resultante de la actividad ausente o deficiente de la enzima lisosomal α-galactosidasa A (GLA). A pesar de la disponibilidad de una terapia de reemplazo enzimático (TRE) para prevenir la progresión de los síntomas renales, cardíacos y cerebrovasculares, la TRE no es curativa y tiene un impacto variable en la progresión de la enfermedad de los pacientes.
En este estudio se investigará un vector viral adenoasociado basado en el serotipo 5 recombinante (AMT-191) para administración intravenosa (IV) única. Este vector recombinante basado en AAV5 contiene una secuencia codificante de ácido desoxirribonucleico (ADN) para la α-galactosidasa A humana.
Se espera que la entrega de AMT-191 a la circulación sistémica dé como resultado un efecto terapéutico al promover la expresión hepática de la enzima lisosomal GLA en plasma y niveles de leucocitos en pacientes con EF.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: uniQure
- Número de teléfono: 1-866-520-1257
- Correo electrónico: medinfo@uniqure.com
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Christy Quintana
- Número de teléfono: 734-680-7773
- Correo electrónico: medinfo@uniqure.com
Ubicaciones de estudio
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Alabama
-
Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35233
- Reclutamiento
- The Kirklin Clinic of University of Alabama Birmingham Hospital
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Contacto:
- Christina Desruisseau, BSN
- Número de teléfono: 205-975-2935
- Correo electrónico: csingleton@uabmc.edu
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Investigador principal:
- Eric Wallace, MD
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Reclutamiento
- Emory University School of Medicine
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Investigador principal:
- William Wilcox, MD
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Contacto:
- Dawn Laney
- Número de teléfono: 404-778-8518
- Correo electrónico: dawn.laney@emory.edu
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Reclutamiento
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
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Investigador principal:
- Carlos E Prada, MD
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Contacto:
- Carolyn Rasmussen, MS Genetic Counseling
- Número de teléfono: 312.227.6763
- Correo electrónico: crasmussen@luriechildrens.org
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Contacto:
- Carolyn Raski, MS Genetic Counselor
- Correo electrónico: craski@luriechildrens.org
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
- Reclutamiento
- MHealth Fairview University of Minnesota Medical Center East Bank
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Contacto:
- Melissa Fetterley, BSN
- Número de teléfono: 612-672-5151
- Correo electrónico: Melissa.Fetterley@fairview.org
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Contacto:
- Brenda Diethelm-Okita, Masters
- Correo electrónico: dieth001@umn.edu
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Investigador principal:
- Chester B Whitley, MD
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10029
- Reclutamiento
- NYC Health + Hospitals/Metropolitan
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Investigador principal:
- Maryam Banikazemi
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Contacto:
- Beena Thomas
- Número de teléfono: (843) 297- 5656
- Correo electrónico: thomasb30@nychhc.org
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-
Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15224
- Reclutamiento
- UPMC Children's Hospital of Pittsburgh
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Contacto:
- Jennifer Baker
- Número de teléfono: 412-692-6378
- Correo electrónico: Jennifer.Baker@chp.edu
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Investigador principal:
- Damara Ortiz, MD
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84108
- Reclutamiento
- University of Utah, Clinical and Translational Sciences Institute
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Contacto:
- Carrie Bailey, Bachelor of Science
- Número de teléfono: 801-587-3605
- Correo electrónico: carrie.bailey@hsc.utah.edu
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Contacto:
- Jenny Billy
- Correo electrónico: jenny.billy@hsc.utah.edu
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Investigador principal:
- Brian Shayota, MD, MPH
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Virginia
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Fairfax, Virginia, Estados Unidos, 22030
- Reclutamiento
- Lysosomal & Rare Disorders Research and Treatment Center, Inc
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Investigador principal:
- Ozlem Goker-Alpan
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Contacto:
- Lauren Noll
- Número de teléfono: (571) 732-4655
- Correo electrónico: LNoll@ldrtc.org
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Varón de edad ≥ 18 años y < 50 años
Diagnóstico clínico confirmado de enfermedad de Fabry (EF) clásica definida como:
- Actividad de la enzima GLA mínima o ausente <1% del nivel de referencia normal del laboratorio de pruebas medido en leucocitos periféricos aislados, independientemente del estado de la variante; O
- Variante patogénica o probablemente patogénica del gen galactosidasa A (GLA) asociada con el fenotipo clásico de EF identificada en pruebas genéticas moleculares
- TFGe ≥ 45 ml/min/1,73 m2 y ≤ 75 ml/min/1,73 m2
- El participante acepta que durante un período de al menos 18 meses después de la dosificación, solo tendrá relaciones sexuales con condón.
Respuesta subóptima después de al menos 12 meses de tratamiento con terapia de reemplazo enzimático (TRE). La respuesta subóptima se define como liso-Gb3 plasmático ≥ 2,3 nanogramos por mililitro (ng/ml) en el momento de la selección y uno o ambos de los siguientes:
- Dolor neuropático persistente (intermitente o continuo) durante un período de al menos 3 meses definido como una intensidad promedio del dolor > 3 en una escala de 0 a 10 evaluada mediante la Escala Numérica de Calificación del Dolor
- Presencia de síntomas gastrointestinales (calambres abdominales, estreñimiento o diarrea), informados por el participante como moderados o graves y que son persistentes o que ocurren dos o más veces durante las 12 semanas anteriores al consentimiento.
- Peso ≤ 80 kilogramos (kg)
- Capaz y dispuesto a dar consentimiento informado.
- Ha recibido o acepta recibir una vacuna meningocócica al menos 6 semanas antes de la fecha prevista de administración de AMT-191
- Se compromete a no vacunarse dentro de las 6 semanas anteriores y 6 semanas después de la dosis de AMT-191.
Criterio de exclusión:
- Cualquier reacción de hipersensibilidad a la ERT o reacción a la infusión en los 12 meses anteriores al consentimiento que requirió intervención médica o fue de grado de gravedad 3 o superior según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE v5.0)
- Proteinuria, con índice de creatinina en orina > 1 en el cribado
- Cualquier tratamiento previo con fármaco en investigación dentro de los 3 meses anteriores a la primera evaluación de detección.
- Cualquier tratamiento previo con terapia génica
- Cualquier participación prevista en estudios de intervención para el tratamiento de la EF.
- Uso actual de terapia con acompañantes como miglastat (Galafold®)
- Malignidad dentro de los 5 años posteriores a la selección, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
- Prueba serológica positiva en la detección del antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg), anticuerpos contra la hepatitis C (HCAb) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o infección activa o latente por tuberculosis (TB) medida mediante la prueba QuantiFERON.
- Infección activa o en curso o cualquier otra afección médica concurrente importante no controlada que incluye, entre otras, renal, hepática, cardiovascular, hematológica, gastrointestinal, endocrina (como diabetes mellitus con control glucémico deficiente), pulmonar, neurológica, cerebral o psiquiátrica. enfermedad, alcoholismo, dependencia de drogas o cualquier otro trastorno psicológico que pueda, en opinión del Investigador, poner en riesgo la seguridad del Participante o interferir con el cumplimiento de los procedimientos del protocolo o la interpretación de los resultados.
- Evidencia de cualquier enfermedad hepática, incluida hepatitis, fibrosis, cirrosis hepática, lesión neoplásica o cualquier afección médica conocida que pueda afectar la transducción prevista del vector o la expresión y actividad de la proteína.
- Antecedentes de trasplante de riñón o actualmente en hemodiálisis o diálisis peritoneal.
- Enfermedad cardiovascular de moderadamente grave a grave en opinión del investigador, incluida la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45% en la RMC de detección; antecedentes de accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios dentro de los 12 meses anteriores a la selección; antecedentes de taquicardia ventricular, antecedentes o detección de otras arritmias importantes durante la detección; antecedentes importantes de enfermedad tromboembólica (p. ej., embolia pulmonar); o antecedentes de riesgo trombótico que resulten en el uso actual de agentes anticoagulantes/antiplaquetarios (sin incluir el uso profiláctico de aspirina en dosis bajas)
Presión arterial sistólica >140 milímetros de mercurio (mmHg) (inclusive) y/o presión arterial diastólica fuera del rango de 60 a 85 mmHg (inclusive) en el momento de la selección.
- Los pacientes con antecedentes conocidos de hipertensión por encima de estos umbrales solo pueden participar en el estudio si están tomando inhibidores del sistema renina angiotensina (como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA] y bloqueadores de los receptores de angiotensina II [BRA]), y/o beta bloqueadores según las pautas actuales del estándar de atención aplicable en una dosis que dé como resultado una presión arterial dentro del rango permitido medido en la selección.
- Hemoglobina glucosilada (HbA1c) en el cribado fuera del rango del 4% al 7% (inclusive)
- Contraindicación para la terapia con corticosteroides sistémicos o terapia inmunosupresora.
- Uso crónico de esteroides, definido como ≥ 3 meses de uso de corticosteroides orales dentro de los 12 meses previos a la selección.
- Condiciones alérgicas no controladas conocidas o alergia/hipersensibilidad a cualquier componente de los excipientes de AMT-191
Valores de laboratorio de detección de la función renal y hepática que cumplan o superen cualquiera de los siguientes:
- ALT > 2 x límite superior de lo normal para el laboratorio de pruebas (LSN)
- AST > 2 x LSN
- Bilirrubina total > 2 x LSN (excepto si es causada por la enfermedad de Gilbert)
- Fosfatasa alcalina (ALP) > 2 x LSN
- Creatinina > 2 x LSN
Valores de laboratorio de detección de función hematológica y de coagulación que cumplan cualquiera de los siguientes:
- Recuento de glóbulos rojos < 4,5 x10e6/μl
- Recuento de plaquetas < 150 x10e3/μl
- Ratio normalizado internacional (INR) >1,1
- Anomalías anatómicas significativas en la ecografía renal, como la presencia de un solo riñón, diferencias significativas en el tamaño de los riñones entre los riñones derecho e izquierdo (>1,5 centímetros [cm]) o presencia de quistes renales.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte de rango de dosis 1
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En este estudio se investigará un vector viral adenoasociado por el serotipo 5 recombinante (AMT-191) para la administración intravenosa (IV) única para un solo tiempo. Este vector basado en AAV5 recombinante contiene una secuencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) codificante para la α-galactosidasa A. Se espera que la entrega de AMT-191 a la circulación sistémica resulte en un efecto terapéutico al promover la expresión hepática del GLA de la enzima lisosómica en los niveles plasmáticos en pacientes con enfermedad de Fabry. |
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Experimental: Cohorte 2 de rango de dosis
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En este estudio se investigará un vector viral adenoasociado por el serotipo 5 recombinante (AMT-191) para la administración intravenosa (IV) única para un solo tiempo. Este vector basado en AAV5 recombinante contiene una secuencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) codificante para la α-galactosidasa A. Se espera que la entrega de AMT-191 a la circulación sistémica resulte en un efecto terapéutico al promover la expresión hepática del GLA de la enzima lisosómica en los niveles plasmáticos en pacientes con enfermedad de Fabry. |
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Experimental: Cohorte de rango de dosis 3
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En este estudio se investigará un vector viral adenoasociado por el serotipo 5 recombinante (AMT-191) para la administración intravenosa (IV) única para un solo tiempo. Este vector basado en AAV5 recombinante contiene una secuencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) codificante para la α-galactosidasa A. Se espera que la entrega de AMT-191 a la circulación sistémica resulte en un efecto terapéutico al promover la expresión hepática del GLA de la enzima lisosómica en los niveles plasmáticos en pacientes con enfermedad de Fabry. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
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Evaluar la seguridad y tolerabilidad de diferentes niveles de dosis de AMT-191 administrado por vía intravenosa en participantes con EF
Periodo de tiempo: 60 meses
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60 meses
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Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE)
Periodo de tiempo: 60 meses
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60 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Caracterizar la eliminación del vector de AMT-191 administrado por vía intravenosa.
Periodo de tiempo: 60 meses
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Duración de la eliminación del ácido desoxirribonucleico (ADN) del vector presente en la sangre, la saliva, las heces, el semen y la orina.
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60 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Arian Pano, MD, MPH, Clinical Development and Progam Lead, uniQure Biopharma, B.V.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Trastornos cerebrovasculares
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades Vasculares
- Enfermedades cardiovasculares
- Metabolismo, errores congénitos
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades metabólicas
- Trastornos del metabolismo de los lípidos
- Enfermedades Genéticas, Ligadas al X
- Enfermedades de almacenamiento lisosomal
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas Congénitas
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas
- Metabolismo de lípidos, errores congénitos
- Enfermedades de almacenamiento lisosomal, sistema nervioso
- Enfermedades de pequeños vasos cerebrales
- Esfingolipidosis
- Lipidosis
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Enfermedades Nutricionales y Metabólicas
- Enfermedad de Fabry
Otros números de identificación del estudio
- CT-AMT-191-01
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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