Estudio de seguridad, PK/PD y eficacia exploratoria de AMT-191 en la enfermedad de Fabry clásica

Criterios de inclusión:

1. Varón de edad ≥ 18 años y < 50 años

2. Diagnóstico clínico confirmado de enfermedad de Fabry (EF) clásica definida como:

   1. Actividad de la enzima GLA mínima o ausente <1% del nivel de referencia normal del laboratorio de pruebas medido en leucocitos periféricos aislados, independientemente del estado de la variante; O
   2. Variante patogénica o probablemente patogénica del gen galactosidasa A (GLA) asociada con el fenotipo clásico de EF identificada en pruebas genéticas moleculares
3. TFGe ≥ 45 ml/min/1,73 m2 y ≤ 75 ml/min/1,73 m2
4. El participante acepta que durante un período de al menos 18 meses después de la dosificación, solo tendrá relaciones sexuales con condón.

5. Respuesta subóptima después de al menos 12 meses de tratamiento con terapia de reemplazo enzimático (TRE). La respuesta subóptima se define como liso-Gb3 plasmático ≥ 2,3 nanogramos por mililitro (ng/ml) en el momento de la selección y uno o ambos de los siguientes:

   • Dolor neuropático persistente (intermitente o continuo) durante un período de al menos 3 meses definido como una intensidad promedio del dolor > 3 en una escala de 0 a 10 evaluada mediante la Escala Numérica de Calificación del Dolor
   • Presencia de síntomas gastrointestinales (calambres abdominales, estreñimiento o diarrea), informados por el participante como moderados o graves y que son persistentes o que ocurren dos o más veces durante las 12 semanas anteriores al consentimiento.
6. Peso ≤ 80 kilogramos (kg)
7. Capaz y dispuesto a dar consentimiento informado.
8. Ha recibido o acepta recibir una vacuna meningocócica al menos 6 semanas antes de la fecha prevista de administración de AMT-191
9. Se compromete a no vacunarse dentro de las 6 semanas anteriores y 6 semanas después de la dosis de AMT-191.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier reacción de hipersensibilidad a la ERT o reacción a la infusión en los 12 meses anteriores al consentimiento que requirió intervención médica o fue de grado de gravedad 3 o superior según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE v5.0)
2. Proteinuria, con índice de creatinina en orina > 1 en el cribado
3. Cualquier tratamiento previo con fármaco en investigación dentro de los 3 meses anteriores a la primera evaluación de detección.
4. Cualquier tratamiento previo con terapia génica
5. Cualquier participación prevista en estudios de intervención para el tratamiento de la EF.
6. Uso actual de terapia con acompañantes como miglastat (Galafold®)
7. Malignidad dentro de los 5 años posteriores a la selección, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
8. Prueba serológica positiva en la detección del antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg), anticuerpos contra la hepatitis C (HCAb) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o infección activa o latente por tuberculosis (TB) medida mediante la prueba QuantiFERON.
9. Infección activa o en curso o cualquier otra afección médica concurrente importante no controlada que incluye, entre otras, renal, hepática, cardiovascular, hematológica, gastrointestinal, endocrina (como diabetes mellitus con control glucémico deficiente), pulmonar, neurológica, cerebral o psiquiátrica. enfermedad, alcoholismo, dependencia de drogas o cualquier otro trastorno psicológico que pueda, en opinión del Investigador, poner en riesgo la seguridad del Participante o interferir con el cumplimiento de los procedimientos del protocolo o la interpretación de los resultados.
10. Evidencia de cualquier enfermedad hepática, incluida hepatitis, fibrosis, cirrosis hepática, lesión neoplásica o cualquier afección médica conocida que pueda afectar la transducción prevista del vector o la expresión y actividad de la proteína.
11. Antecedentes de trasplante de riñón o actualmente en hemodiálisis o diálisis peritoneal.
12. Enfermedad cardiovascular de moderadamente grave a grave en opinión del investigador, incluida la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45% en la RMC de detección; antecedentes de accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios dentro de los 12 meses anteriores a la selección; antecedentes de taquicardia ventricular, antecedentes o detección de otras arritmias importantes durante la detección; antecedentes importantes de enfermedad tromboembólica (p. ej., embolia pulmonar); o antecedentes de riesgo trombótico que resulten en el uso actual de agentes anticoagulantes/antiplaquetarios (sin incluir el uso profiláctico de aspirina en dosis bajas)

13. Presión arterial sistólica >140 milímetros de mercurio (mmHg) (inclusive) y/o presión arterial diastólica fuera del rango de 60 a 85 mmHg (inclusive) en el momento de la selección.

    • Los pacientes con antecedentes conocidos de hipertensión por encima de estos umbrales solo pueden participar en el estudio si están tomando inhibidores del sistema renina angiotensina (como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA] y bloqueadores de los receptores de angiotensina II [BRA]), y/o beta bloqueadores según las pautas actuales del estándar de atención aplicable en una dosis que dé como resultado una presión arterial dentro del rango permitido medido en la selección.
14. Hemoglobina glucosilada (HbA1c) en el cribado fuera del rango del 4% al 7% (inclusive)
15. Contraindicación para la terapia con corticosteroides sistémicos o terapia inmunosupresora.
16. Uso crónico de esteroides, definido como ≥ 3 meses de uso de corticosteroides orales dentro de los 12 meses previos a la selección.
17. Condiciones alérgicas no controladas conocidas o alergia/hipersensibilidad a cualquier componente de los excipientes de AMT-191

18. Valores de laboratorio de detección de la función renal y hepática que cumplan o superen cualquiera de los siguientes:

    1. ALT > 2 x límite superior de lo normal para el laboratorio de pruebas (LSN)
    2. AST > 2 x LSN
    3. Bilirrubina total > 2 x LSN (excepto si es causada por la enfermedad de Gilbert)
    4. Fosfatasa alcalina (ALP) > 2 x LSN
    5. Creatinina > 2 x LSN

19. Valores de laboratorio de detección de función hematológica y de coagulación que cumplan cualquiera de los siguientes:

    1. Recuento de glóbulos rojos < 4,5 x10e6/μl
    2. Recuento de plaquetas < 150 x10e3/μl
    3. Ratio normalizado internacional (INR) >1,1
20. Anomalías anatómicas significativas en la ecografía renal, como la presencia de un solo riñón, diferencias significativas en el tamaño de los riñones entre los riñones derecho e izquierdo (>1,5 centímetros [cm]) o presencia de quistes renales.