Az AMT-191 biztonságossági, PK/PD és feltáró hatékonysági vizsgálata klasszikus Fabry-kórban

Bevételi kritériumok:

1. Férfi ≥ 18 év és < 50 év

2. A klasszikus Fabry-kór (FD) megerősített klinikai diagnózisa a következőképpen definiálható:

   1. Hiányzó vagy minimális GLA enzimaktivitás < a vizsgálólaboratórium normál referenciaszintjének 1%-a izolált perifériás leukocitákban mérve, a variáns státuszától függetlenül; VAGY
   2. Galaktozidáz A gén (GLA) patogén vagy valószínű patogén variánsa, amely a molekuláris genetikai vizsgálatok során azonosított klasszikus FD fenotípushoz kapcsolódik
3. eGFR ≥ 45 ml/perc/1,73 m2 és ≤ 75 ml/perc/1,73 m2
4. A résztvevő beleegyezik abba, hogy az adagolást követően legalább 18 hónapig csak óvszer használatával folytathat szexuális kapcsolatot.

5. Szuboptimális válasz legalább 12 hónapos enzimpótló terápia (ERT) kezelés után. A szuboptimális válasz a plazma lizo-Gb3 ≥ 2,3 nanogramm per milliliter (ng/mL) a szűréskor és az alábbiak közül egy vagy mindkettő:

   • Tartós neuropátiás fájdalom (szakaszos vagy folyamatos) legalább 3 hónapon keresztül, amely átlagos fájdalomintenzitás > 3 a numerikus fájdalomértékelési skála által értékelt 0-10 skálán
   • Gasztrointesztinális tünetek (hasi görcsök, székrekedés vagy hasmenés), amelyekről a résztvevő közepesen súlyosnak vagy súlyosnak számolt be, és amelyek tartósak vagy kétszer vagy többször jelentkeznek a beleegyezés előtti 12 hét során
6. Súly ≤ 80 kilogramm (kg)
7. Képes és hajlandó tájékozott beleegyezést adni
8. Meningococcus elleni vakcinát kapott vagy beleegyezik abba, hogy legalább 6 héttel az AMT-191 adagolás tervezett időpontja előtt
9. beleegyezik abba, hogy az AMT-191 beadása előtt és után 6 héttel nem kapnak védőoltásokat

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen túlérzékenységi reakció ERT-re vagy infúziós reakcióra a beleegyezés előtti 12 hónapban, amely vagy orvosi beavatkozást igényelt, vagy a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE v5.0) alapján 3-as vagy magasabb súlyosságú volt.
2. Proteinuria, a vizelet kreatinin aránya > 1 a szűréskor
3. Bármilyen korábbi vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés az első szűrővizsgálatot megelőző 3 hónapon belül
4. Bármilyen korábbi génterápiás kezelés
5. Bármilyen várható részvétel az FD kezelésére szolgáló intervenciós vizsgálatokban
6. A chaperone terápia, például a miglastat (Galafold®) jelenlegi alkalmazása
7. Rosszindulatú daganat a szűrést követő 5 éven belül, kivéve a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját
8. Pozitív szerológiai teszt a hepatitis B felületi antigén (HbsAg), hepatitis C antitest (HCAb) vagy humán immunhiány vírus (HIV), vagy aktív vagy látens tuberkulózis fertőzés (TB) szűrésénél QuantiFERON teszttel mérve
9. Aktív vagy folyamatban lévő fertőzés vagy bármely más jelentős egyidejű, ellenőrizetlen egészségügyi állapot, beleértve, de nem kizárólagosan a vese-, máj-, szív- és érrendszeri, hematológiai, GI-, endokrin- (például cukorbetegség rossz glikémiás kontroll mellett), tüdő-, neurológiai, agyi vagy pszichiátriai betegség, alkoholizmus, kábítószer-függőség vagy bármely más pszichés rendellenesség, amely a Vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a Résztvevő biztonságát, vagy akadályozhatja a protokolleljárások betartását vagy az eredmények értelmezését
10. Bármely májbetegség bizonyítéka, beleértve a hepatitist, fibrózist, májcirrózist, daganatos elváltozást vagy bármely olyan ismert egészségügyi állapotot, amely befolyásolhatja a vektor tervezett transzdukcióját és/vagy a fehérje expresszióját és aktivitását
11. Vesetranszplantáció anamnézisében vagy jelenleg hemodialízisben vagy peritoneális dialízisben
12. Közepesen súlyos vagy súlyos szív- és érrendszeri betegség a vizsgáló véleménye szerint, beleértve a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) < 45% a CMR szűrés során; stroke vagy átmeneti ischaemiás rohamok anamnézisében a szűrést megelőző 12 hónapon belül; kamrai tachycardia anamnézisében, a szűrés során egyéb jelentős aritmia anamnézisében vagy észlelésében; jelentős thromboemboliás betegség anamnézisében (pl. tüdőembólia); vagy az anamnézisben szereplő trombózisveszély, amely véralvadásgátló/thrombocyta-aggregáció gátló szerek jelenlegi alkalmazását eredményezi (kivéve az alacsony dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazását)

13. A szisztolés vérnyomás >140 higanymilliméter (Hgmm) (beleértve) és/vagy a diasztolés vérnyomás a 60-85 Hgmm (beleértve) tartományon kívül esik a szűréskor.

    • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében e küszöbértékek feletti magas vérnyomás szerepel, csak akkor vehetők részt a vizsgálatban, ha renin-angiotenzin rendszer inhibitorokat (például angiotenzin-konvertáló enzim [ACE] gátlókat és angiotenzin II receptor blokkolókat [ARB]) és/vagy béta-t szednek. blokkolók a jelenleg alkalmazandó gondozási irányelvek szerint olyan dózisban, amely a szűréskor mért megengedett tartományon belüli vérnyomást eredményez.
14. Glikált hemoglobin (HbA1c) a szűréskor a 4% és 7% közötti tartományon kívül (beleértve)
15. Ellenjavallat szisztémás kortikoszteroid terápia vagy immunszuppresszív kezelés
16. Krónikus szteroidhasználat, a szűrést megelőző 12 hónapban ≥ 3 hónapos orális kortikoszteroid-használatként definiálva
17. Ismert ellenőrizetlen allergiás állapotok vagy allergia/túlérzékenység az AMT-191 segédanyagaival szemben

18. A vese- és májfunkció laboratóriumi szűrési értékei, amelyek megfelelnek vagy meghaladják az alábbiak bármelyikét:

    1. ALT > a normál normál felső határának 2-szerese a vizsgáló laboratóriumban (ULN)
    2. AST > 2 x ULN
    3. Összes bilirubin > 2 x ULN (kivéve, ha ezt Gilbert-kór okozza)
    4. Alkáli foszfatáz (ALP) > 2 x ULN
    5. Kreatinin > 2 x ULN

19. A hematológiai és koagulációs funkció laboratóriumi szűrési értékei, amelyek megfelelnek a következők bármelyikének:

    1. Vörösvérsejtszám < 4,5 x10e6/μl
    2. Thrombocytaszám < 150 x10e3/μl
    3. Nemzetközi normalizált arány (INR) >1,1
20. Szignifikáns anatómiai eltérések a vese ultrahangján, például csak 1 vese jelenléte, jelentős különbségek a vese méretében a jobb és a bal vese között (>1,5 centiméter [cm]), vagy vese ciszták jelenléte