Sonrotoclax più Desametasone con o senza Regime di Daratumumab in Pazienti con Amiloidosi AL Primaria t(11;14)

Criteri di inclusione:

1. Pazienti che soddisfano i criteri diagnostici per l'amiloidosi sistemica primaria da catene leggere (secondo le Linee guida per la diagnosi e il trattamento dell'amiloidosi sistemica da catene leggere (Revisione 2021)).
2. Età ≥ 18 anni.
3. Risultato confermato del test FISH di positività t(11;14) da ciascun centro o da un laboratorio di terze parti, o un referto precedente del test FISH che indica positività t(11;14).
4. Punteggio dello stato di performance ECOG di 0-2.

5. Presenza di malattia misurabile, definita da almeno uno dei seguenti criteri:

   1. Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dL
   2. Livello di catene leggere libere sieriche (FLC) ≥ 40 mg/L con un rapporto kappa/lambda anomalo.

6. Funzione d'organo adeguata, definita come:

   1. Emoglobina (HGB) > 80 g/L
   2. Conta piastrinica > 50 × 10⁹/L
   3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,0 × 10⁹/L
   4. Bilirubina totale ≤ 2,0 × ULN; AST e ALT ≤ 3,0 × ULN
   5. Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min
   6. Saturazione di ossigeno ≥ 90%
7. Aspettativa di vita superiore a 6 mesi.
8. Il paziente comprende e firma volontariamente un modulo di consenso informato (ICF).

9. Assegnazione della coorte:

   • Cohort A: Include pazienti di nuova diagnosi o che non sono stati precedentemente esposti alla terapia con anticorpi monoclonali anti-CD38.
   • Cohort B: Include pazienti insensibili o che hanno avuto una recidiva dopo la terapia con anticorpi monoclonali anti-CD38. L'insensibilità alla terapia con anticorpi monoclonali anti-CD38 è definita come il mancato raggiungimento di almeno una Risposta Parziale (PR) dopo 1 ciclo, o il mancato raggiungimento di almeno una Risposta Parziale Molto Buona (VGPR) dopo 3 cicli di un regime contenente anti-CD38.

Criteri di esclusione:

1. Soddisfa i criteri diagnostici per mieloma multiplo attivo o linfoma linfoplasmocitico attivo.
2. Presenza di altre neoplasie maligne in stadio avanzato con metastasi sistemiche.
3. Amiloidosi AL di tipo IgM.
4. Trattamento precedente con un inibitore di BCL-2 (BCL-2i).

5. Presenza di una qualsiasi delle seguenti gravi malattie cardiovascolari:

   1. Stadio Mayo 2004 IIIb: NT-proBNP >8500 ng/L.
   2. Classe NYHA IIIb-IV
   3. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40%.
   4. Intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) >480 ms
   5. Valutazione dello sperimentatore che l'insufficienza cardiaca sia dovuta a cardiopatia ischemica (ad esempio, precedente storia di infarto miocardico con enzimi cardiaci elevati e alterazioni ECG) o a malattia valvolare non corretta, piuttosto che causata principalmente da amiloidosi AL.
   6. Ricovero per angina instabile o infarto miocardico entro 6 mesi prima della prima dose, o terapia interventistica cardiaca o bypass aorto-coronarico entro 6 mesi.
   7. Per pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, ricovero per malattia cardiovascolare entro 4 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1.
   8. Storia di tachicardia ventricolare sostenuta o fibrillazione ventricolare interrotta, o storia di disfunzione del nodo atrioventricolare o del nodo del seno che richieda un pacemaker/defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) ma non impiantato.
6. Infezione grave o persistente non efficacemente controllata. (Infezione acuta che richiede terapia antibatterica, antifungina o antivirale non risolta entro 14 giorni prima della somministrazione).
7. Stato positivo per anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIVAb).

8. Stato sierologico che riflette infezione virale attiva da epatite B (HBV) o epatite C (HCV), come segue:

   1. Positivo per antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb). I pazienti positivi per HBcAb ma negativi per HBsAg sono idonei se il DNA dell'HBV è non rilevabile e sono disposti a sottoporsi a monitoraggio mensile per la riattivazione dell'HBV.
   2. Positivo per anticorpo del virus dell'epatite C (HCV). I pazienti positivi per anticorpo HCV sono idonei se l'RNA dell'HCV è non rilevabile.
9. Pazienti in terapia sostitutiva renale.
10. Pazienti con ipersensibilità nota a qualsiasi componente del regime sperimentale.
11. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio per il soggetto o influenzerebbe i risultati dello studio.
12. Pazienti con amiloidosi AL attualmente partecipanti ad altri studi clinici con farmaci sperimentali.
13. Pazienti in gravidanza, in allattamento o che pianificano una gravidanza durante la partecipazione allo studio.
14. Pazienti che stanno assumendo qualsiasi inibitore moderato o forte del CYP3A4 (entro ≤7 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) o induttori forti del CYP3A4 (entro ≤14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose del farmaco dello studio; o pazienti che richiedono un trattamento continuo con inibitori moderati o forti del CYP3A o induttori forti del CYP3A.