Studie zu Azacitidin bei erwachsenen taiwanesischen Probanden mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit höherem Risiko

Experimental: Einarmig

Azacitidin 75 mg/m^2/Tag Subkutan für 7 Tage Tag alle 28 Tage für bis zu 6 Zyklen

Arzneimittel: Azacitidin

Die Probanden erhalten Azacitidin 75 mg/m2/Tag SC für 7 Tage alle 28 Tage für bis zu 6 Zyklen, es sei denn, sie werden von der Behandlung abgesetzt. Darüber hinaus können die Probanden nach Bedarf die bestmögliche unterstützende Behandlung erhalten, einschließlich Antibiotika und Transfusionen, nach Ermessen des Prüfarztes.

Prozentsatz der Teilnehmer mit einem hämatologischen Ansprechen unter Verwendung der Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe (IWG) für myelodysplastisches Syndrom (MDS) und bewertet durch den Prüfarzt

Das hämatologische Ansprechen gemäß den Ansprechkriterien der International Working Group (IWG) von 2000 für MDS basierte auf der Bestimmung des Prüfarztes und wurde wie folgt definiert:

• Vollständiges Ansprechen (CR): wiederholtes Knochenmark (BM) zeigt <5 % Myeloblasten und periphere Blutwerte von ≥ 2 Monaten von Hämoglobin (hgb) (> 110 g/l), Neutrophilen (≥ 1,5 x 10^9/l), Blutplättchen (≥100x10^9/L), Blasten (0%) und keine Dysplasie
• Partielles Ansprechen (PR): dasselbe wie CR für peripheres Blut: BM zeigt eine Blastenabnahme um ≥ 50 % oder eine weniger fortgeschrittene FAB-Klassifizierung gegenüber der Vorbehandlung
• Stabile Erkrankung (SD): Nichterreichen einer PR, kein Anzeichen einer Progression für mindestens 2 Monate.
• Versagen: Tod während der Behandlung oder Krankheitsprogression
• Rezidiv Nach CR oder PR: Rückkehr zum Prozentsatz der BM-Blasten vor der Behandlung oder Abnahme von ≥ 50 % der Remissions-/Response-Werte in Granulozyten oder Thrombozyten; oder hgb-Senkung um ≥20 g/l oder Transfusionsabhängigkeit
• Krankheitsverlauf: Veränderung der Blastenstärke
• Krankheitstransformation zu AML

Prozentsatz der Teilnehmer, die eine hämatologische Verbesserung unter Verwendung der Kriterien der International Working Group (IWG Criteria for Hematologic Improvement Cheson 2000) für myelodysplastisches Syndrom (MDS) zeigen und vom Sponsor bewertet wurden

Hämatologische Verbesserungen (HI) haben 4 Kategorien:

1. Erythroide Reaktion (HI-E): Starker Anstieg >20 g/l oder transfusionsunabhängig. Gering – 10-20 g/L Anstieg oder ≥50 % Rückgang des Transfusionsbedarfs.
2. Thrombozytenreaktion (HI-P): Starker absoluter Anstieg von ≥30x10^9/L oder Unabhängigkeit von Thrombozytentransfusionen. Minor-≥50% Anstieg.
3. Neutrophilenreaktion (HI-N): Starker Anstieg um 100 % oder ein absoluter Anstieg von >0,5 x 10^9/l. Geringfügiger Anstieg von ≥100 % und absoluter Anstieg von <0,5 x 10^9/L
4. Progression oder Rückfall nach HI

Die hämatologische Gesamtverbesserung (HI) wurde als jede Art (größer oder geringfügiger) der Verbesserung von HI-E, HI-P oder HI-N definiert. Kriterien: Vorbehandlung = Hämoglobin < 100 g/l oder abhängig von Erythrozytentransfusion, Thrombozytenzahl < 100 x 10^9/l oder abhängig von Thrombozytentransfusion, absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 10^9/l. Die Bestimmung des Sponsors wurde anhand klinisch relevanter Daten abgeleitet.

Nenner für Progression/Rückfall nach HI umfasste Teilnehmer, die HI erreicht hatten.

Anzahl der Transfusionen roter Blutkörperchen (RBC) nach Zyklus

Die Anzahl der 56 Tage vor der Behandlung und während der Studie erhaltenen Transfusionen wurde für 28 Tage standardisiert und für Erythrozyten nach Zyklus zusammengefasst. Die Formel zur Standardisierung pro 28 Tage lautete: [(Anzahl Transfusionen im Messzeitraum / Länge des Messzeitraums (Tage)) x 28], wobei der Messzeitraum entweder der Ausgangswert oder die relevante Zykluslänge war. Für jeden Teilnehmer wurde der Gesamtdurchschnitt nach Baseline als Durchschnitt der Anzahl der Erythrozytentransfusionen pro Zyklus berechnet.

Anzahl der Thrombozytentransfusionen nach Zyklus

Die Anzahl der 56 Tage vor der Behandlung und während der Studie erhaltenen Transfusionen wurde für 28 Tage standardisiert und für Blutplättchen nach Zyklus zusammengefasst. Die Formel zur Standardisierung pro 28 Tage lautete: [(Anzahl Transfusionen im Messzeitraum / Länge des Messzeitraums (Tage)) x 28], wobei der Messzeitraum entweder der Ausgangswert oder die relevante Zykluslänge war. Für jeden Teilnehmer wurde der gesamte Post-Baseline-Durchschnitt als Durchschnitt der Anzahl von Thrombozytentransfusionen pro Zyklus berechnet.

Anzahl der Infektionen (Durchschnitt nach Baseline), die pro 28 Tage intravenöse Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika erfordern

Das unerwünschte Ereignis während der Behandlung, bei dem alle 28 Tage/Zyklus i.v. Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika verabreicht werden müssen. Der Gesamtdurchschnitt nach Baseline ist der Durchschnitt der Anzahl von Infektionen, die i.v. Antibiotika oder i.v. antivirale Mittel pro 28 Tage/Zyklus erfordern. Für jeden Teilnehmer wurde der Gesamtdurchschnitt nach Baseline als Durchschnitt der Anzahl Infektionen berechnet, die i.v. Antibiotika oder i.v. antivirale Mittel pro 28 Tage pro Zyklus erforderten.

Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AE)

Ein UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte, wurde als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) definiert:

• Tod;
• Lebensbedrohliches Ereignis;
• Jeder stationäre Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts;
• Anhaltende oder erhebliche Behinderung oder Unfähigkeit;
• Angeborene Anomalie oder Geburtsfehler;
• Jedes andere wichtige medizinische Ereignis.

Der Schweregrad eines UE wurde vom Prüfarzt gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) des National Cancer Institute (Version 4.0) bewertet, wobei Grad 1 = leicht, Grad 2 = mäßig, Grad 3 = schwer, Grad 4 = lebenslang bedrohlich und Grad 5 = Tod. Behandlungsbedingte UEs (TEAEs) wurden als UEs definiert, die am oder nach der ersten Dosis des Studienmedikaments und innerhalb von 28 Tagen nach dem Datum der letzten Dosis auftraten. Darüber hinaus wurde jedes UE, das über diesen Zeitraum hinaus auftrat und vom Prüfarzt als möglicherweise mit dem Studienmedikament zusammenhängend eingestuft wurde, als TEAE betrachtet.

Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Null bis Unendlich (AUC∞) von Azacitidin

Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt null bis unendlich (AUC∞) nach mehreren Dosen von Azacitidin an Tag 7; wenn möglich, wurde die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt null bis unendlich, berechnet nach der linearen Trapezregel und extrapoliert bis unendlich, gemäß der folgenden Gleichung berechnet: AUC∞ = AUCt + (Ct/ λz ), wobei Ct die ist letzte quantifizierbare Konzentration. Bei unzuverlässigem λz wurde keine AUC-Extrapolation durchgeführt. Wenn % AUC extrapoliert ≥ 25 % ist, wurde AUC∞ nicht berichtet.

Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zur letzten messbaren Konzentration (AUCt) von Azacitidin

Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum letzten quantifizierbaren Zeitpunkt, berechnet nach der linearen Trapezregel bei steigenden Konzentrationen und der logarithmischen Trapezkurve bei fallenden Konzentrationen.

Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Azacitidin

Die beobachtete maximale Plasmakonzentration, die direkt aus den beobachteten Konzentrations-gegen-Zeit-Daten erhalten wird.

Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von Azacitidin

Zeit bis zur maximalen beobachteten Plasmakonzentration, die direkt aus den Daten der beobachteten Konzentration im Vergleich zur Zeit erhalten wird.

Endphase der Halbwertszeit (T1/2) von Azacitidin

Die scheinbare terminale Halbwertszeit wurde gemäß der folgenden Gleichung berechnet: t½ = 0,693/λz.

Scheinbare Gesamtplasmaclearance (CL/F) von Azacitidin

Die scheinbare Gesamtplasmaclearance (CL/F) von Azacitidin wurde als Dosis/AUC∞ berechnet

Offensichtliches Verteilungsvolumen (Vd/F) von Azacitidin

Das scheinbare Verteilungsvolumen wurde nach folgender Gleichung berechnet: Vd/F = (CL/F)/λz

Transfusionsstatus der roten Blutkörperchen (RBC) der Teilnehmer für Teilnehmer, die zu Studienbeginn transfusionsabhängig waren

Ein Teilnehmer wurde zu Studienbeginn als transfusionsabhängig angesehen, wenn er in den 56 Tagen vor der ersten Dosis eine oder mehrere Erythrozytentransfusionen erhalten hat. Während der Studie galt ein Teilnehmer während der Behandlungsdauer als transfusionsunabhängig, wenn der Teilnehmer an mindestens 56 aufeinanderfolgenden Tagen (z. B. Tag 1 bis 56, Tag 2 bis 57 usw.) keine Transfusionen hatte. Andernfalls galten sie als transfusionsabhängig.

Insgesamt N = 44, aber 1 Teilnehmer kann bei Studienbeginn für jede Art von Transfusion nur abhängig oder unabhängig sein (d. h. insgesamt = 44: RBC-abhängig bei BL = 32, RBC-unabhängig bei BL = 12)

Transfusionsstatus der roten Blutkörperchen (RBC) der Teilnehmer für Teilnehmer, die zu Studienbeginn transfusionsunabhängig waren

Ein Teilnehmer wurde zu Studienbeginn als unabhängig von Erythrozytentransfusionen angesehen, wenn der Teilnehmer in den 56 Tagen vor der ersten Dosis keine Erythrozytentransfusionen hatte. Während der Studie galt ein Teilnehmer während der Behandlungsdauer als transfusionsunabhängig, wenn der Teilnehmer an mindestens 56 aufeinanderfolgenden Tagen (z. B. Tag 1 bis 56, Tag 2 bis 57 usw.) keine Erythrozytentransfusionen hatte. Andernfalls galten sie als transfusionsabhängig.

Insgesamt N = 44, aber 1 Teilnehmer kann bei Studienbeginn für jede Art von Transfusion nur abhängig oder unabhängig sein (d. h. insgesamt = 44: RBC-abhängig bei BL = 32, RBC-unabhängig bei BL = 12)

Thrombozytentransfusionsstatus der Teilnehmer für Teilnehmer, die zu Studienbeginn transfusionsabhängig waren

Ein Teilnehmer wurde zu Studienbeginn als Thrombozytentransfusionsabhängig angesehen, wenn der Teilnehmer in den 56 Tagen vor der ersten Dosis eine oder mehrere Thrombozytentransfusionen hatte. Während der Studie galt ein Teilnehmer während der Behandlungsdauer als unabhängig von Blutplättchentransfusionen, wenn der Teilnehmer an mindestens 56 aufeinanderfolgenden Tagen (z. B. Tage 1 bis 56, Tage 2 bis 57 usw.) keine Blutplättchentransfusionen erhielt. Andernfalls galten sie als abhängig von Blutplättchentransfusionen.

Insgesamt N = 44, aber 1 Teilnehmer kann nur zu Studienbeginn für jede Art von Transfusion abhängig oder unabhängig sein (d. h. insgesamt = 44: Thrombozyten-abhängig bei BL = 18, Thrombozyten-unabhängig bei BL = 26)

Thrombozytentransfusionsstatus der Teilnehmer für Teilnehmer, die zu Studienbeginn transfusionsunabhängig waren

Ein Teilnehmer wurde zu Studienbeginn als Thrombozytentransfusions-unabhängig angesehen, wenn der Teilnehmer in den 56 Tagen vor der ersten Dosis keine Thrombozytentransfusionen hatte. Während der Studie galt ein Teilnehmer während der Behandlungsdauer als unabhängig von Blutplättchentransfusionen, wenn der Teilnehmer an mindestens 56 aufeinanderfolgenden Tagen (z. B. Tage 1 bis 56, Tage 2 bis 57 usw.) keine Blutplättchentransfusionen erhielt. Andernfalls galten sie als abhängig von Blutplättchentransfusionen.

Insgesamt N = 44, aber 1 Teilnehmer kann nur zu Studienbeginn für jede Art von Transfusion abhängig oder unabhängig sein (d. h. insgesamt = 44: Thrombozyten-abhängig bei BL = 18, Thrombozyten-unabhängig bei BL = 26)