Wiederherstellung des Mikrobioms durch Superspender-Selektion (RESTORE-UC)

Colitis ulcerosa (UC) ist eine chronisch rezidivierende entzündliche Darmerkrankung (IBD), die durch eine diffuse Schleimhautentzündung gekennzeichnet ist, die sich proximal vom Rektum erstreckt und Symptome von blutigem Durchfall verursacht. Die komplexe Pathogenese von CED ist noch weitgehend unbekannt.

Die Manipulation der enterischen Mikrobiota zur Wiederherstellung der Normobiose hat therapeutisches Potenzial bei CED. Die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT), bei der die fäkale Mikrobiota eines gesunden Spenders einem Patienten transplantiert wird, wird als Therapie für aktive UC-Patienten untersucht. Derzeit wurden drei randomisierte kontrollierte FMT-Studien mit zunehmendem Erfolg bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa veröffentlicht9-11. Die Forscher sind der Meinung, dass die FMT-Erfolgsrate bei aktiven CU-Patienten verbessert werden kann, indem die verbleibenden dringenden Fragen gelöst werden, einschließlich der Verwendung ausgewählter Spender, der Vorbereitung des FMT, der Art und Häufigkeit der Verabreichung. Die Forscher konzipierten daher eine neue multizentrische Interventionsstudie mit FMT, um diese Fragen gezielt zu beantworten.

Die allgemeinen Hauptziele dieses Projekts sind:

Ziel 1: Sie wollen prüfen, ob die FMT-Erfolgsrate bei aktiven UC-Patienten durch eine strikte Vorauswahl der Spender, durch eine Standardisierung und Optimierung der FMT-Vorbereitung und durch eine wiederholte FMT-Verabreichung gesteigert werden kann.

Ziel 2: Die Forscher wollen die zeitlichen und funktionellen Veränderungen der intestinalen Mikrobiota von CU-Patienten nach FMT untersuchen

Ziel 3: Sie werden versuchen, wirtsbezogene Prädiktoren für das (Nicht-)Ansprechen auf FMT unter Einbeziehung der genetischen Anfälligkeit der Patienten und ihrer mukosalen Genexpression zu definieren

Studiendesign:

Dies wird eine nationale multizentrische (6 Universitätszentren) doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von FMT bei aktiven CU-Patienten sein (endoskopischer Mayo-Subscore: 2 oder 3 und Mayo-Gesamtscore: 4-10).

Der primäre Endpunkt ist eine steroidfreie klinische und endoskopische Remission in Woche 8 (definiert als Mayo-Gesamtscore von 2 oder weniger, mit allen Mayo-Subscores von 1 oder weniger und einer Verringerung des Endoskopie-Subscores um mindestens 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert). .

Die sekundären Endpunkte sind die Untersuchung von Veränderungen der Entzündungsmarker im Blut und im Stuhl vor und nach FMT (z. Calprotectin und C-reaktives Protein (CRP)), steroidfreie klinische Remission, steroidfreies klinisches Ansprechen, steroidfreie endoskopische Remission und steroidfreies endoskopisches Ansprechen.

Unter der Annahme einer Erfolgsrate von 40 % zum Erreichen einer Schleimhautheilung in Woche 8 im Spender-FMT-Arm, einem Behandlungsunterschied von 25 % im autologen FMT-Arm, ist eine Stichprobengröße von 49 Patienten pro Gruppe erforderlich, um eine Aussagekraft von 80 % zu erhalten eine statistische Signifikanz auf dem 5%-Niveau. Darüber hinaus werden unter Berücksichtigung von 10 % Dropouts insgesamt 108 Patienten eingeschlossen. Zwei Zwischenanalysen werden nach Einbeziehung von 33 % bzw. 66 % der Stichprobengröße (N=108) in Woche 8 durchgeführt.

Ein Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium (DSMB) kann dann Ratschläge zur Anpassung der Stichprobengröße oder zur vorzeitigen Beendigung geben.

Kot-, Blut-, Schleimhautproben und Fragebögen werden von den Ermittlern zu unterschiedlichen Zeitpunkten gesammelt.

Stuhlproben zu Studienbeginn von Spendern und Schleimhautproben zu Studienbeginn zusammen mit Stuhlproben (zu Beginn der Studie und in den Wochen 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 52) von Patienten werden anhand der 16S-rDNA-Sequenzierung untersucht Analyse der Mikrobiota.

Das Ziel der Forscher ist es, die FMT-Erfolgsraten durch mikrobielles Vorscreening des Spenders und durch wiederholte FMT (4 FMTs/Patient) zu verbessern.

Vor der FMT werden Spenderstuhl und -blut gemäß den internationalen Konsensrichtlinien auf Krankheitserreger untersucht. Darüber hinaus werden die Ermittler ihre Spender anhand des Artenreichtums und der Fülle der interessierenden Taxa vorselektieren.

Es wird ein Spender pro zehn Patienten verwendet und das Fäkalienmaterial wird bis zur Verwendung bei -80 ° C eingefroren. Daher benötigen die Prüfärzte mindestens 15 Spender, um während der gesamten Studie, einschließlich des Open-Label-Fazes, Stuhlproben abzugeben (insgesamt +/- 600 Spenderproben).

Um die FMT-Vorbereitung zu optimieren, werden die Forscher die FMT-Proben unter streng anaeroben Bedingungen vorbereiten.

Zur Standardisierung der FMT-Präparation wird nach einer ersten Verdünnung eine absolute Zellzahl der Stuhlsuspension bestimmt.

Wiederholte FMT wird viermal mit einem Intervall von 1 Woche bis Woche 4 durchgeführt. Zu Studienbeginn trinken die Patienten 2 l Moviprep (Standardpräparat), danach wird eine Sigmoidoskopie durchgeführt, bei der die Spenderkotlösung durch eine rektale Sonde verabreicht wird.

In Woche 1, 2 und 3 wird die Spenderkotlösung durch rektale Instillation ohne vorherigen Wassereinlauf verabreicht.

Open-Label-FMT wird ab Woche 8 für alle Patienten im Schein-FMT-Arm verfügbar sein.