Präoperative CRT mit Capecitabin ± Temozolomid bei Patienten mit LARC

Die präoperative Radiochemotherapie (CRT) mit Fluoropyrimidin (5-Fluorouracil oder Capecitabin) gilt heute als Standardbehandlungsoption bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, resezierbarem Rektumkarzinom, und pathologische Ansprechraten und Tumorregressionsgrade nach präoperativer CRT haben sich als wichtige Prognosefaktoren erwiesen Überlebensergebnisse.

Mehrere Studien zur präoperativen CRT mit Fluorpyrimidinen plus anderen Wirkstoffen wie Oxaliplatin, Irinotecan, Cetuximab und Bevacizumab wurden durchgeführt, um die pathologischen Ansprechraten zu verbessern; sie zeigten jedoch keine verbesserten Ergebnisse im Vergleich zu denen mit Fluorpyrimidin allein.

Daher ist Fluoropyrimidin allein eine chemotherapeutische Standardstrategie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, resezierbarem Rektumkarzinom, die gegenwärtig mit präoperativer CRT behandelt werden.

Temozolomid ist ein orales Alkylierungsmittel und hat sich bei Patienten mit Glioblastom oder hochgradigem anaplastischem Gliom als wirksam erwiesen, wenn es mit gleichzeitiger Strahlentherapie entweder als adjuvante oder rezidivierende Behandlung verabreicht wird.

Es ist bekannt, dass Temozolomid die O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT), eines der DNA-Reparaturenzyme, abbaut, und neuere Studien haben gezeigt, dass das MGMT-Gen-Silencing (geringere Expression durch Immunhistochemie oder Hypermethylierung durch methylierungsspezifische PCR) einen prädiktiven Marker darstellt besseres Ansprechen auf CRT mit Temozolomid bei Patienten mit Glioblastom und hochgradigem anaplastischem Gliom.

Es ist bekannt, dass die Stummschaltung von MGMT durch Promotor-Hypermethylierung den kolorektalen Karzinogeneseweg durch die Assoziation mit KRAS-Mutation und niedrigem CIMP (CpG-Insel-Methylierungsphänotyp) und Mikrosatelliteninstabilität umfasst. Es gibt Hinweise darauf, dass die Hypermethylierung des MGMT-Promotors als prädiktiver Faktor für ein geringes Rezidiv bei Darmkrebspatienten mit adjuvanter oraler Fluoropyrimidin-Chemotherapie nach einer kurativen Operation und auch als prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf die Behandlung mit Temozolomid bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom eine Rolle spielt.

Daher ist die Kombinationschemotherapie von Temozolomid plus Capecitabin bei Patienten mit Rektumkarzinom, die mit einer präoperativen CRT behandelt werden, aus folgenden Gründen lohnenswert, insbesondere bei Patienten mit stummgeschaltetem MGMT-Gen untersucht zu werden:

1. die Rolle von Temozolomid ist gut etabliert,
2. Das MGMT-Gen-Silencing ist mit der kolorektalen Karzinogenese assoziiert und könnte als prädiktiver Biomarker fungieren; Und
3. Die Zugabe von Temozolomid kann während der präoperativen CRT mit Capecitabin bei Patienten mit Rektumkarzinom synergistisch sein.

Prüfärzte haben eine Phase-I-Studie zur präoperativen CRT mit Temozolomid plus Capecitabin bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom durchgeführt, und die Ergebnisse dieser Studie wurden veröffentlicht. Die empfohlene Dosis von Temozolomid wurde auf 75 mg/m2 einmal täglich in Kombination mit einer präoperativen Standardtherapie festgelegt CRT mit Capecitabin, es traten keine unerwünschten Ereignisse 4. Grades auf und die Behandlung wurde im Allgemeinen gut vertragen. Eine MGMT-Hypermethylierung wurde bei 72 % der Patienten mit Rektumkarzinom (16/22) gefunden, und die pathologischen Raten des vollständigen Ansprechens betrugen 37,5 % (6/16) bei Patienten mit hypermethylierter MGMT gegenüber 16,7 % bei Patienten mit unmethylierter MGMT.

Auf der Grundlage früherer Studienergebnisse kam der Prüfarzt zu dem Schluss, dass eine präoperative CRT mit Temozolomid plus Capecitabin ohne nennenswerte Nebenwirkungen gut vertragen wird und insbesondere bei Patienten mit MGMT-Gen-Stummschaltung einer Untersuchung wert ist.

Der Prüfarzt plante eine prospektive, Biomarker-stratifizierte, randomisierte Phase-II-Studie zur präoperativen CRT mit Temozolomid plus Capecitabin bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom, um zu zeigen, dass die Zugabe von Temozolomid zur konventionellen präoperativen CRT die pathologischen Reaktionen bei Patienten mit hypermethylierter MGMT verstärken könnte.