QUILT-3.048: NANT-Impfstoff gegen Urothelkrebs: Kombinationsimmuntherapie bei Patienten mit Urothelkrebs, deren Krankheit während oder nach einer Chemotherapie und PD-1/PD-L1-Therapie fortgeschritten ist

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung verstehen und vorlegen, die den relevanten Richtlinien des IRB oder der unabhängigen Ethikkommission (IEC) entspricht.
3. Histologisch bestätigter Urothelkrebs mit Progression unter oder nach Chemotherapie und Anti-PD-1/PD-L1-Therapie.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2.
5. Sie haben mindestens eine messbare Läsion von ≥ 1,5 cm.
6. Es muss eine aktuelle Tumorbiopsieprobe vorliegen, die nach Abschluss der letzten Krebsbehandlung entnommen wurde. Wenn keine historische Probe verfügbar ist, muss die Person bereit sein, sich während des Screening-Zeitraums einer Biopsie zu unterziehen.
7. Muss bereit sein, 8 Wochen nach Beginn der Behandlung Blutproben und, wenn dies vom Prüfarzt als sicher erachtet wird, eine Tumorbiopsie zur Verfügung zu stellen.
8. Fähigkeit, an erforderlichen Studienbesuchen teilzunehmen und zur angemessenen Nachsorge zurückzukehren, wie in diesem Protokoll gefordert.
9. Vereinbarung zur Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter und nicht sterile Männer. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, bis zu einem Jahr nach Abschluss der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, und nicht sterile männliche Probanden müssen zustimmen, bis zu 4 Monate nach der Behandlung ein Kondom zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese einer anhaltenden hämatologischen Toxizität Grad 2 oder höher (CTCAE Version 4.03) aufgrund einer früheren Therapie.
2. Innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung jegliche Hinweise auf andere aktive bösartige Erkrankungen oder Hirnmetastasen mit Ausnahme des kontrollierten Basalzellkarzinoms; Vorgeschichte von In-situ-Krebs (z. B. Brustkrebs, Melanom, Gebärmutterhalskrebs); Vorgeschichte von Prostatakrebs, der keiner aktiven systemischen Behandlung (außer Hormontherapie) unterzogen wurde und bei dem das prostataspezifische Antigen (PSA) nicht nachweisbar war (< 0,2 ng/ml); und voluminöse (≥ 1,5 cm) Erkrankung mit Metastasierung im zentralen Hilusbereich der Brust und Beteiligung des Lungengefäßsystems.
3. Schwerwiegende unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Verwendung des in dieser Studie verwendeten Prüfpräparats kontraindizieren würde oder die den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen würde.
4. Systemische Autoimmunerkrankung (z. B. Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Morbus Addison, Autoimmunerkrankung im Zusammenhang mit Lymphomen).
5. Vorgeschichte einer Organtransplantation, die eine Immunsuppression erforderte.
6. Vorgeschichte oder aktive entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
7. Erfordert eine Vollbluttransfusion, um die Zulassungskriterien zu erfüllen.

8. Mangelhafte Organfunktion, belegt durch folgende Laborergebnisse:

   1. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) < 3.500 Zellen/mm3.
   2. Absolute Neutrophilenzahl < 1.500 Zellen/mm3.
   3. Thrombozytenzahl < 100.000 Zellen/mm3.
   4. Hämoglobin < 9 g/dl.
   5. Gesamtbilirubin größer als die Obergrenze des Normalwerts (ULN; es sei denn, der Proband hat ein Gilbert-Syndrom dokumentiert).
   6. Aspartataminotransferase (AST [SGOT]) oder Alaninaminotransferase (ALT [SGPT]) > 2,5 × ULN (> 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen).
   7. Werte der alkalischen Phosphatase (ALP) > 2,5 × ULN (> 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder > 10 × ULN bei Patienten mit Knochenmetastasen).
   8. Serumkreatinin > 2,0 mg/dL oder 177 μmol/L.
   9. International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 1,5 × ULN (außer unter therapeutischer Antikoagulation).
9. Unkontrollierte Hypertonie (systolisch > 150 mm Hg und/oder diastolisch > 100 mm Hg) oder klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankung, zerebrovaskulärer Unfall/Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienmedikation; instabile Angina pectoris; Herzinsuffizienz vom Grad 2 oder höher der New York Heart Association; oder schwere Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern.
10. Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen bösartigen Erkrankung oder einer anderen Erkrankung, die eine kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordert.
11. Positive Ergebnisse des Screening-Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV).
12. Aktuelle chronische tägliche Behandlung (kontinuierlich über > 3 Monate) mit systemischen Kortikosteroiden (Dosis gleich oder mehr als 10 mg Methylprednisolon/Tag), ausgenommen inhalative Steroide. Die kurzfristige Verwendung von Steroiden zur Vorbeugung einer intravenösen Kontrastmittelallergie oder Anaphylaxie bei Personen mit bekannten Kontrastmittelallergien ist zulässig.
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Studienmedikation(en).
14. Probanden, die Medikamente (pflanzlich oder verschreibungspflichtig) einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie eine unerwünschte Arzneimittelwirkung mit einem der Studienmedikamente haben.
15. Gleichzeitige oder vorherige Anwendung eines starken Cytochrom P450 (CYP)3A4-Inhibitors (einschließlich Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol und Grapefruitprodukte) oder starker CYP3A4-Induktoren (einschließlich Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut) innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 1.
16. Gleichzeitige oder vorherige Anwendung eines starken CYP2C8-Inhibitors (Gemfibrozil) oder eines moderaten CYP2C8-Induktors (Rifampin) innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 1.
17. Teilnahme an einer Prüfpräparatstudie oder Vorgeschichte einer Prüfbehandlung innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening für diese Studie, mit Ausnahme einer Testosteron-senkenden Therapie bei Männern mit Prostatakrebs.
18. Der Prüfer geht davon aus, dass er nicht in der Lage oder willens ist, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.
19. Gleichzeitige Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie.
20. Schwangere und stillende Frauen.