Atezolizumab mit oder ohne Cobimetinib bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Gallengangskrebs, der nicht chirurgisch entfernt werden kann, oder Gallenblasenkrebs

Einschlusskriterien:

• Pathologisch bestätigtes metastasiertes oder inoperables Cholangiokarzinom oder Gallenblasenkarzinom (GBC), nachdem mindestens 1 vorherige systemische Therapielinie und nicht mehr als 2 vorherige Therapielinien im metastasierten Umfeld erhalten wurden (Krankheitsrezidiv = < 6 Monate nach der letzten Dosis von adjuvante Therapie bei resezierten Patienten wird als Therapie der ersten Wahl betrachtet)

  • Umfasst intrahepatisches Cholangiokarzinom (IHC), extrahepatisches Cholangiokarzinom (EHC) und Gallenblasenkarzinom (GBC), aber keine Ampullen von Vaterkrebs
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) mit konventionellen Techniken oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung; Die Bewertung muss innerhalb von 4 Wochen nach der Randomisierung abgeschlossen sein
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Cobimetinib in Kombination mit Atezolizumab bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Lebenserwartung von mehr als 2 Monaten
• Leukozyten >= 2.500/μl (innerhalb von 2 Wochen nach Randomisierung)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl (innerhalb von 2 Wochen nach Randomisierung)
• Thrombozyten >= 75.000/μl (innerhalb von 2 Wochen nach Randomisierung)
• Hämoglobin >= 8 g/dl (innerhalb von 2 Wochen nach Randomisierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (jedoch können Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel = < 3 x ULN haben, aufgenommen werden) (innerhalb von 2 Wochen nach Randomisierung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x ULN (innerhalb von 2 Wochen nach Randomisierung)
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 nach Cockcroft-Gault ODER Kreatinin < 1,5 x ULN (innerhalb von 2 Wochen nach Randomisierung)
• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation wie niedermolekulares Heparin oder Warfarin erhalten, sollten dies sein mit stabiler Dosis) (innerhalb von 2 Wochen nach Randomisierung)
• Die Verabreichung von Atezolizumab und Cobimetinib kann sich nachteilig auf die Schwangerschaft auswirken und stellt ein Risiko für den menschlichen Fötus dar, einschließlich Embryoletalität; Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, entweder zwei adäquate Barrieremethoden oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme von heterosexuellen Aktivitäten fernzuhalten (vollständige Abstinenz). für 5 Monate (150 Tage) nach der letzten Dosis des Studienmittels; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; männliche Patienten müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate (150 Tage) nach der letzten Dosis des Studienwirkstoffs zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden oder auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten (vollständige Abstinenz).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, dürfen an der Studie teilnehmen, aber HIV-positive Patienten müssen Folgendes haben:

  • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)
  • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
  • Eine CD4-Zellzahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standard-PCR-basierten Tests (Polymerase-Kettenreaktion).
• Sauerstoffsättigung >= 92 % der Raumluft

Ausschlusskriterien:

• Erhaltene Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor der Randomisierung oder diejenigen, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen = < Grad 1 erholt haben (außer Alopezie) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 3 Wochen zuvor verabreicht wurden; eine als Krebstherapie vorgesehene Kräutertherapie muss mindestens 1 Woche vor der Randomisierung abgesetzt werden; bei Patienten, die zuvor eine Immuntherapie (z. B. Anti-CTLA-4) erhalten haben, müssen mindestens fünf Arzneimittel-Halbwertszeiten verstrichen sein, bevor der Patient in diese Studie aufgenommen werden kann; Folgende Therapien sind jedoch erlaubt:

  • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
  • Palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen >= 2 Wochen vor Randomisierung
• Vorbehandlung mit einem MEK-Hemmer oder ERK-Hemmer
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper, vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder fünf Arzneimittelhalbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 6 Wochen vor Tag 1 des Zyklus 1;

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt

• Patienten mit bekannter Malignität des primären Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatischen ZNS-Metastasen, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, sofern alle oben aufgeführten Kriterien sowie die folgenden erfüllt sind:

    • Röntgenologischer Nachweis der klinischen Stabilität nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der radiologischen Screening-Studie
    • Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung
    • Screening ZNS-Röntgenuntersuchung >= 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und >= 2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide
• Hat eine bekannte gleichzeitige Malignität, die voraussichtlich innerhalb von zwei Jahren eine aktive Behandlung erfordert oder die Interpretation der Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse dieser Studie nach Meinung des behandelnden Prüfarztes beeinträchtigen kann; oberflächlicher Blasenkrebs, nicht-melanozytärer Hautkrebs oder niedriggradiger Prostatakrebs, der keine Therapie erfordert, sollte die Teilnahme an dieser Studie nicht ausschließen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
• Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Cobimetinib-Formulierungen
• Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder eines korrigierten QT-Intervalls (QTc) > 450 ms innerhalb von 2 Wochen nach Randomisierung
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN) oder unter 50 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist, wie durch Echokardiogramm oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung bestimmt

• Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit Augenerkrankungen erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

  • Bekannte Risikofaktoren für Augentoxizität, bestehend aus einem der folgenden:

    • Geschichte der serösen Retinopathie
    • Anamnese eines retinalen Venenverschlusses (RVO)
    • Nachweis einer anhaltenden serösen Retinopathie oder RVO beim Screening
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4-Enzymen sind, sind nicht geeignet; dazu gehören Johanniskraut oder Hyperforin (starker CYP3A4-Enzyminduktor) und Grapefruitsaft (starker Cytochrom-P450-CYP3A4-Enzyminhibitor); solche Substanzen können den Serumspiegel von Cobimetinib signifikant erhöhen oder verringern; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt

• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankung Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulintherapie können in Frage kommen

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Flucinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Aclometasondipropionat 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs; Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung
• Erhaltene orale oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung; Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder der Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird, und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis

  • Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden; Die Patienten dürfen keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, aktive Tuberkulose (TB), symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

  • Symptomatischer CHF ist definiert als CHF-Krankheit der New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da erwartet wird, dass sowohl Atezolizumab als auch Cobimetinib den Fötus schädigen, wenn sie während der Schwangerschaft angewendet werden; da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Cobimetinib oder Atezolizumab besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit einer der beiden Therapien behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Pillen zu schlucken
• Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder eines anderen Zustands, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde
• Klinisch signifikanter Aszites, definiert als Aszites, der symptomatisch ist oder in den letzten 3 Monaten zu einer Parazentese geführt hat