Immun-Checkpoint-Therapie mit Nivolumab-Plattenepithelkarzinom des Ösophagus

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes, behandlungsnaives Plattenepithelkarzinom des Ösophagus
• Zuvor gewonnenes archiviertes Tumorgewebe oder Gewebe, das durch endoskopisch gesteuerte Kernbiopsie beim Screening gewonnen wurde
• TanyN1-3 oder T3-4 N0, bestimmt durch EUS und PET/CT. Alle tastbaren oder CT/PET-sichtbaren Lymphknoten außerhalb des üblichen Operationsfeldes müssen durch eine Biopsie nachweislich krebsfrei sein.
• Sofern technisch machbar, muss bei allen Patienten ein lokoregionäres Staging durch endoskopischen Ultraschall (EUS) bestimmt werden. Endoskopieberichte oder nachfolgende GI-Kliniknotizen sollten sowohl das T- als auch das N-Stadium klar angeben.
• Bei allen Patienten müssen erste PET/CT-Scans durchgeführt werden, um keine Hinweise auf metastasierten oder inoperablen Plattenepithelkarzinom zu dokumentieren
• Alle Patienten mit Tumoren im Brustraum der Speiseröhre müssen sich einer Bronchoskopie unterziehen, um das Fehlen einer Fistel zu dokumentieren. Es sind keine Kontraindikationen für die Verwendung von Taxanen oder Platinverbindungen bekannt.
• Keine Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf Cremophor® EL.
• Für diese Studie sind Patienten geeignet, die ≥ 18 Jahre alt sind. Für die Aufnahme in diese Studie sind weder eine bestimmte Geschlechterverteilung noch eine bestimmte Rasse oder ethnische Herkunft erforderlich.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Ein Patient muss in der Lage sein, seine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, oder er muss über einen akzeptablen Stellvertreter verfügen, der in der Lage ist, im Namen des Patienten seine Einwilligung zu erteilen
• Vom behandelnden Chirurgen als geeigneter Kandidat für eine Ösophagektomie erachtet, wie in einem präoperativen Beurteilungsbesuch gemäß Standardpraxis in jeder teilnehmenden Einrichtung dokumentiert.
• Vom behandelnden Radioonkologen als geeigneter Kandidat für eine Strahlentherapie eingestuft, wie in einem Standardbesuch vor der Behandlung pro Standardpraxis in jeder teilnehmenden Einrichtung dokumentiert.
• Die Patientin darf weder schwanger noch stillend sein. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 72 Stunden vor C1D1 ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder entsprechende HCG-Einheiten) vorliegen.
• Die Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 14 Tagen vor C1D1 ermittelt werden (siehe Tabelle 1 unten).
• Bei Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBVcAb) muss die Viruslast negativ gemessen werden; Bei Patienten mit positivem HBV-Kern muss die Viruslast negativ gemessen werden
• Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung/Registrierung ermittelt werden (siehe Tabelle 1 unten): Akzeptables Testergebnis: Leukozyten ≥ 2.000/µL, Neutrophile ≥ 1.500/µL, Thrombozyten ≥ 100.000/µL, Hämoglobin > 9,0 g/dl Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance (CrCl)* ≥ 40 ml/min AST ≤ 3 x ULN ALT ≤ 3 x ULN Gesamtbilirubin** ≤ 1,5 x ULN

Sauerstoffsättigung (O2 Sat.) ≥92 % der Umgebungsluft. Hepatitis-B-Status. HBV-Oberflächenantigen. Negativ. HBV-Oberflächenantikörper. Positiv oder negativ. HBV-Kernantikörper. Negativ. Hepatitis-C-Status. Anti-HCV-Gesamtantikörper. Negative HCV-RNA-Analyse. Negativer HIV-Status. Rapid HIV 1/2 Antikörper negativ *Kreatinin-Clearance Berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel

Weiblicher CrCl = (140-Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serumkreatinin in mg/dl

Männlicher CrCl = (140-Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 72 x Serumkreatinin in mg/dl

**Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können

Ausschlusskriterien:

• T1-2 N0, bestimmt durch EUS und PET/CT.
• Schwangere oder stillende Frauen
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen; systemischer Lupus erythematodes; Diabetes mellitus Typ I; Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis]; Myasthenia gravis; Morbus Basedow; rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis) innerhalb der letzten 3 Jahre vor Behandlungsbeginn. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
• Personen mit Vitiligo oder Alopezie
• Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die stabil auf Hormonersatztherapie angewiesen ist, oder Psoriasis, die keiner systemischen Behandlung bedarf
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, medikamenteninduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs
• Die Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis Nivolumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
• Intranasale, topische, inhalative Kortikosteroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
• Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
• Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. CT-Scan-Prämedikation
• Positiver Test auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) oder das bekannte erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS)
• Aktive Hepatitis B oder Hepatitis C (definiert als positives HBV-Oberflächenantigen oder nachweisbarer HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Bei Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBVcAb) muss die Viruslast negativ gemessen werden.
• Vorherige Behandlung mit einer Immuntherapie
• Alle anderen Faktoren, einschließlich psychiatrischer oder sozialer Faktoren, die den Patienten nach Ansicht des behandelnden Arztes zu einem ungeeigneten Kandidaten für eine Studie machen.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen haben. Patienten mit Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Metastasen behandelt wurden und nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Nivolumab-Verabreichung keine Hinweise auf eine Progression in der Magnetresonanztomographie (MRT) vorliegen . Außerdem darf mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments keine ESCC-Anforderung an Nivolumab für immunsuppressive Dosen systemischer Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednisonäquivalente) bestehen.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn bei ihnen eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung vorliegt. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, einer verbleibenden Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, an Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder an Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie erneut auftreten, wenn kein externer Auslöser vorliegt
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn bei ihnen innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine Erkrankung vorliegt, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen < 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Da bei Nivolumab oder Nivolumab-Nichtmedikamenten die Gefahr einer Lebertoxizität besteht, sollten diese bei Patienten, die mit einem Nivolumab-haltigen Regime behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden.
• Patienten mit einer Allergie gegen die Bestandteile des Studienmedikaments sind ausgeschlossen.
• In diesem Protokoll sind keine pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittel erlaubt.