Saroglitazar Magnesium zur Behandlung der primären biliären Cholangitis (EPICS-III)

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen zwischen 18 und 75 Jahren, beide beim Screening inbegriffen.

2. Probanden, die Ursodeoxycholsäure (UDCA) für mindestens 12 Monate in einer therapeutischen Dosis (mindestens 13 mg/kg pro Tag) und einer stabilen Dosis für 6 Monate vor dem Screening-Besuch erhalten und ALP ≥ 1,67 x ULN aufweisen.

   ODER Probanden, die UDCA nicht vertragen und vor dem Screening-Datum mindestens 3 Monate lang kein UDCA erhalten haben und ALP ≥ 1,67 x ULN aufweisen.

3. Bestätigte PBC-Diagnose in der Anamnese, basierend auf den Praxisrichtlinien der American Association for the Study of Liver Disease [AASLD] und der European Association for Study of the Liver [EASL], nachgewiesen durch das Vorhandensein von mindestens ≥ 2 der folgenden 3 diagnostischen Faktoren:

   1. Vorgeschichte erhöhter ALP-Spiegel für mindestens 6 Monate vor dem Screening
   2. Die Probanden sollten einen positiven Titer von anti-mitochondrialen Antikörpern (AMA) haben ODER wenn der AMA-Titer negativ oder niedrig ist (< 1:80), dann sollten die Probanden PBC-spezifische Antikörper (Anti-GP210 und/oder Anti-SP100 und/oder Antikörper gegen die Hauptkomponenten von M2 [PDC-E2, 2-Oxo-Glutarsäure-Dehydrogenase-Komplex])
   3. Leberbiopsie im Einklang mit PBC
4. ALP ≥ 1,67 x ULN bei beiden Besuchen 1 und 2 und mit < 30 % Varianz zwischen den Werten von Besuch 1 bis Besuch 2
5. Gesamtbilirubin < 2 x ULN beim Screening (Besuch 1)
6. Muss eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und sich bereit erklären, das Studienprotokoll einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Konsum von 2 Standard-Alkoholgetränken pro Tag bei Männern und 1 Standard-Alkoholgetränk pro Tag bei Frauen für mindestens 3 aufeinanderfolgende Monate (12 aufeinanderfolgende Wochen) innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening (Hinweis: 1 Einheit = 12 Unzen Bier, 4 Unzen Wein oder 1 Unze Spirituosen/Schnaps).

2. Anamnese oder Vorhandensein anderer begleitender Lebererkrankungen beim Screening:

   1. Chronische Infektion mit dem Hepatitis-B- oder -C-Virus (HBV, HCV). (Hinweis: Wenn das Subjekt jedoch wegen der HCV-Infektion behandelt wurde und für eine Dauer von mehr als 2 Jahren nach dem Screening geheilt wurde, können solche Subjekte in die Studie aufgenommen werden.)
   2. Primär sklerosierende Cholangitis (PSC).
   3. Alkoholische Lebererkrankung.

   4. Autoimmunhepatitis (AIH), die auf PBC mit Überlappungssyndrom hinweist.

      Hinweis: Die Pariser Kriterien werden häufig verwendet, um das Vorhandensein von PBC mit Merkmalen von AIH zu definieren, und wurden von EASL und AASLD unterstützt. Nach diesen Kriterien kann bei einem Patienten mit PBC folgende Diagnose gestellt werden:

      Mindestens zwei der folgenden:

      I. ALP > 2 x ULN oder GGT > 5 x ULN. II. AMA > 1:40. III. Floride Gallengangläsion in der Histologie. UND

      Mindestens zwei der folgenden drei Merkmale:

      I. ALT > 5 x ULN. II. Immunglobulin-G-Serumspiegel > 2 x ULN oder Autoantikörper der glatten Muskulatur positiv.

      III. Mittelschwere bis schwere Schnittstellenhepatitis in der Histologie.

   5. Hämochromatose.
   6. Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) bei historischer Biopsie.
3. Zirrhose mit Komplikationen, einschließlich Anamnese oder Vorhandensein von: spontaner bakterieller Peritonitis, hepatozellulärem Karzinom, Enzephalopathie, bekannten großen Ösophagusvarizen oder Varizenblutung in der Anamnese und aktivem oder anamnestischem hepatorenalem Syndrom beim Screening.
4. Klinisch stille kompensierte Zirrhose (beim Screening), definiert als (a) noduläre Leberkontur durch abdominale Bildgebung mit mindestens einem Zeichen einer Leberfunktionsstörung (> ULN INR oder < LLN Serumalbumin); oder (b) verlängerte INR (> ULN) und vermindertes Albumin (< LLN); oder (c) Thrombozytenzahl ULN oder Serumalbumin < LLN.
5. Erkrankungen, die zu einem nicht-hepatischen Anstieg der ALP führen können (z. B. Morbus Paget) oder die die Lebenserwartung auf < 2 Jahre verkürzen können, einschließlich bekannter Krebsarten.
6. Verwendung von Thiazolidindionen oder Fibraten (innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening).
7. Verwendung von Obeticholsäure (OCA), Azathioprin, Cyclosporin, Methotrexat, Mycophenolat, Pentoxifyllin, Budesonid und anderen systemischen Kortikosteroiden (Hinweis: Die Prednison-Dosis sollte nicht mehr als 10 mg pro Tag betragen); potenziell hepatotoxische Arzneimittel (einschließlich α-Methyl-Dopa, Natriumvalproinsäure, Isoniazid oder Nitrofurantoin) (innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening).
8. Verwendung von Arzneimitteln, die bekannte CYP2C8-Inhibitoren/-Substrate sind, innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening (siehe Anhang 7 für eine Liste bekannter CYP2C8-Inhibitoren/-Substrate).
9. Vorgeschichte einer Darmoperation (gastrointestinale [bariatrische] Operation in den letzten 1 Jahr oder in Bewertung für gastrointestinale Chirurgie (bariatrische Operation bei Fettleibigkeit, ausgedehnte Dünndarmresektion) oder orthotope Lebertransplantation (OLT) oder für OLT gelistet.
10. Diabetes mellitus Typ 1.

11. Instabile Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

    1. Instabile Angina pectoris (d. h. neue oder sich verschlechternde Symptome einer koronaren Herzkrankheit in den 12 Wochen vor dem Screening und während des gesamten Screening-Zeitraums), akutes Koronarsyndrom in den 24 Wochen vor dem Screening und während des gesamten Screening-Zeitraums, akuter Myokardinfarkt in den 12 Wochen davor Screening und während des gesamten Screening-Zeitraums oder Herzinsuffizienz der Klasse der New York Heart Association (III–IV) oder sich verschlechternde dekompensierte Herzinsuffizienz oder Koronararterienintervention in den 24 Wochen vor dem Screening und während des gesamten Screening-Zeitraums.
    2. Vorgeschichte/aktuelle instabile Herzrhythmusstörungen.
    3. Unkontrollierter Bluthochdruck beim Screening.
    4. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke in den 24 Wochen vor dem Screening.
12. Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen, arteriovenösen Fehlbildungen, Blutungsstörungen, Gerinnungsstörungen oder Screening-Bluttests, die nach Ansicht des Ermittlers auf eine veränderte Gerinnungsfähigkeit (z. B. PT, INR, aPTT) beim Screening hinweisen.

13. Eine unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung

    1. Unkontrollierte Hyperthyreose: definiert als jede Hyperthyreose in der Anamnese, die entweder nicht mit radioaktivem Jod und/oder operativ behandelt wurde oder die mit radioaktivem Jod und/oder operativ behandelt wurde, aber eine kontinuierliche oder intermittierende Anwendung von Schilddrüsenhormonsynthesehemmern erforderte ( d.h. Methimazol oder Propylthiouracil) in den 24 Wochen vor dem Screening.
    2. Unkontrollierte Hypothyreose: definiert als Beginn einer Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie oder Dosisanpassung der Ersatztherapie in den 12 Wochen vor dem Screening.
14. Vorgeschichte von Myopathien oder Anzeichen einer aktiven Muskelerkrankung, nachgewiesen durch CPK ≥ 5 x ULN beim Screening.
15. Probanden, deren ALT-, AST- oder ALP-Werte bei Visit 2 um mehr als 50 % höher liegen als bei Visit 1. Hinweis: Wenn die ALT-, AST- oder ALP-Werte bei Visit 2 um mehr als 50 % höher liegen als bei Visit 1, dann um ein Drittel Der Wert wird (innerhalb von 1-2 Wochen) gemessen, um den Trend zu beurteilen. Wenn der dritte Wert einen kontinuierlichen Anstieg von ≥ 10 % zeigt, gilt der Patient als nicht für eine Randomisierung geeignet.

16. Einer der folgenden Laborwerte beim Screening:

    1. Blutplättchen < 100 × 109/l
    2. Albumin < 3,2 g/dl
    3. eGFR < 60 ml/min/1,73 m2
    4. ALP > 10 x ULN
    5. ALT oder AST > 250 U/l
17. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie und Erhalt eines anderen Prüfmedikaments (innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung bis zum Ende der Studie).
18. Vorgeschichte von Malignität in den letzten 5 Jahren und / oder aktivem Neoplasma mit Ausnahme von abgeklungenem oberflächlichem Nicht-Melanom-Hautkrebs.
19. Kontraindikationen für Saroglitazar Magnesium oder irgendwelche Erkrankungen, die die Fähigkeit beeinträchtigen, die Wirkungen von Saroglitazar Magnesium zu beurteilen.
20. Bekannte Allergie, Empfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber dem Studienmedikament, dem Vergleichspräparat oder den Inhaltsstoffen der Formulierung.

21. Schwangerschaftsbedingte Ausschlüsse, einschließlich:

    1. Schwangere/stillende Frau (einschließlich positivem Schwangerschaftstest beim Screening).
    2. Fruchtbare Frauen und Männer, ES SEI DENN, sie wenden während der gesamten Studie wirksame Verhütungsmethoden an (z. B. ein Intrauterinpessar oder eine andere mechanische Verhütungsmethode mit Kondom oder Diaphragma und Spermizid). Bei männlichen Probanden müssen während der Studie Verhütungsmaßnahmen (Kondom und Spermizid) ergriffen werden, entweder durch den männlichen Teilnehmer oder seine Partnerin. (Hinweis: Eingeschriebene Frauen müssen ansonsten mindestens 24 Wochen vor dem Screening oder nach der Menopause chirurgisch sterilisiert werden, definiert als 52 Wochen ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache oder nach sexueller Abstinenz.)
22. Anamnese oder andere Hinweise auf eine schwere Krankheit oder andere Zustände, die den Probanden nach Meinung des Prüfarztes für die Studie ungeeignet machen würden (z Medikamentenabsorption).