Vergleich molekularer Ziele bei leichten bis schweren Asthmatikern und gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Probanden im Alter zwischen 18 und 60 Jahren beim Screening.
• Ein weibliches Subjekt im gebärfähigen Alter muss ein wirksames Verhütungsmittel verwenden
• im Protokoll beschriebenen Maßnahmen für mindestens einen Monat vor dem Screening und sollten während der Studie bis zum Abschluss der Nachsorgeverfahren dieselbe Verhütungsmaßnahme anwenden. Nicht gebärfähiges Potenzial ist definiert als prämenopausale Frauen mit dokumentierter Hysterektomie oder chirurgischer Sterilisation (ärztliche Bestätigung) oder postmenopausale Frauen, die seit mehr als 1 Jahr amenorrhoisch sind und Östradiol- und FSH-Spiegel aufweisen, die denen der Menopause entsprechen.). Andere Methoden umfassen einen männlichen Partner, der vor dem Eintritt der weiblichen Versuchsperson in die Studie steril ist und der einzige Sexualpartner für diese weibliche Versuchsperson ist.
• Atopische oder nicht-atopische Personen
• Kann die Art dieses Forschungsprotokolls und anderer relevanter medizinischer Informationen verstehen und kann vor der Teilnahme an der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
• In der Lage, die im Einwilligungsformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten.
• Verfügbar, um die Studie und alle Messungen abzuschließen.
• Lesen, verstehen und schreiben Sie Englisch auf einem ausreichenden Niveau, um studienbezogene Materialien zu vervollständigen.

Zusätzliche Einschlusskriterien für Steroid-naive intermittierende Asthmatiker – Kohorte A

• Haben Sie eine Vorgeschichte einer ärztlichen Diagnose von Asthma, mit Ausschluss anderer signifikanter Lungenerkrankungen
• Keine signifikante Krankheit außer Asthma.
• Keine Vorgeschichte von Steroidmyopathie.
• Keine Vorgeschichte einer kürzlichen Exposition gegenüber Lebendimpfstoffen in den letzten 4 Wochen und keine Absicht, sich während der Prednisolon-Studie oder im Monat nach der Studie einer Lebendimpfung zu unterziehen.
• Intermittierendes Asthma mit FEV1 ≥ 80 % des Sollwerts.
• Positive Beta-Agonist-Reversibilität, gezeigt durch eine Verbesserung des FEV1 um mehr als 12 % oder eine Verbesserung des FEV1 um mehr als 200 ml innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung von Albuterol-Inhalationsaerosol ODER eine positive PC20-zu-Methacholin-Provokation von weniger als 16 mcg.
• Nehmen derzeit keine inhalativen Steroide (ICS) ein und haben vor dem Screening mindestens 6 Monate lang keine ICS eingenommen.
• Ein Nichtraucher (wie durch ein negatives Cotinin im Urin nachgewiesen) für mindestens die letzten 12 Monate mit einer Packungsgeschichte von ≤5 Packungsjahren.

Zusätzliche Einschlusskriterien für leichte bis mittelschwere persistierende Asthmatiker unter regelmäßiger inhalativer Steroidtherapie – Kohorte B

• Haben Sie eine Vorgeschichte einer ärztlichen Diagnose von Asthma, mit Ausschluss anderer signifikanter Lungenerkrankungen
• Keine signifikante Krankheit außer Asthma.
• Keine Vorgeschichte von Steroidmyopathie.
• Keine Vorgeschichte einer kürzlichen Exposition gegenüber Lebendimpfstoffen in den letzten 4 Wochen und keine Absicht, sich während der Prednisolon-Studie oder im Monat nach der Studie einer Lebendimpfung zu unterziehen.
• Leichter bis mittelschwerer persistierender Asthmatiker mit FEV1 ≥ 80 % des Sollwerts
• Asthmasymptome von täglich bis weniger als einmal täglich
• Positive Beta-Agonist-Reversibilität, gezeigt durch eine Verbesserung des FEV1 um mehr als 12 % oder eine Verbesserung des FEV1 um mehr als 200 ml innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung von Albuterol-Inhalationsaerosol ODER eine positive PC20-zu-Methacholin-Provokation von weniger als 16 mcg.
• Bei regelmäßiger inhalativer Steroidbehandlung (von 200-500 mcg FP täglich oder gleichwertig). Als Begleitmedikation sind kurz- und langwirksame Beta-2-Agonisten, Anticholinergika und Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten erlaubt.
• Ein Nichtraucher (wie durch ein negatives Cotinin im Urin nachgewiesen) für mindestens die letzten 12 Monate mit einer Packungsgeschichte von ≤5 Packungsjahren.

Zusätzliche Einschlusskriterien für schwere persistierende Asthmatiker unter Maximaltherapie; regelmäßige orale Steroide – Kohorte C

• Haben Sie eine Vorgeschichte einer ärztlichen Diagnose von Asthma, mit Ausschluss anderer signifikanter Lungenerkrankungen
• Keine signifikante Krankheit außer Asthma.
• Keine Vorgeschichte von Steroidmyopathie.
• Keine Vorgeschichte einer kürzlichen Exposition gegenüber Lebendimpfstoffen in den letzten 4 Wochen und keine Absicht, sich während der Prednisolon-Studie oder im Monat nach der Studie einer Lebendimpfung zu unterziehen.
• Schwerer anhaltender Asthmatiker

• Die Probanden sollten mindestens einen (bei oralen Steroiden) oder zwei (bei nur inhalativen Steroiden) der folgenden Indizes aufweisen:

  1. FEV1 < 80 % (nach Bronchodilatation) und FEV1/FVC-Verhältnis < 70 % vorhergesagt;
  2. Tägliche Symptome ± nächtliche Symptome wie in Tagebuchkarten während des Einlaufens aufgezeichnet;
  3. schwere Exazerbationen (wie in der FACET-Studie Tattersfield 1999 definiert) von ≥ zweimal jährlich in mindestens einem der letzten zwei Jahre, wie in den klinischen Aufzeichnungen dokumentiert
• Positive Beta-Agonisten-Reversibilität, wie gezeigt durch eine Verbesserung des FEV1 um mehr als 12 % oder eine Verbesserung des FEV1 um mehr als 200 ml innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung von Albuterol-Inhalationsaerosol ODER ein positiver PC20-zu-Methacholin-Challenge-Wert von weniger als 16 mcg.
• Hochdosierte inhalative Steroide (≥ bis 1000 mcg FP täglich oder Äquivalent), orale Steroide von ≤ 20 mg Prednisolon pro Tag oder Äquivalent.
• Ein Nichtraucher (wie durch ein negatives Cotinin im Urin nachgewiesen) für mindestens die letzten 12 Monate mit einer Packungsgeschichte von ≤5 Packungsjahren.

Zusätzliche Einschlusskriterien für derzeit rauchende, leichte bis mittelschwere persistierende Asthmatiker unter Maximaltherapie; regelmäßige orale Steroide – Kohorte D

• Haben Sie eine Vorgeschichte einer ärztlichen Diagnose von Asthma, mit Ausschluss anderer signifikanter Lungenerkrankungen
• Keine signifikante Krankheit außer Asthma.
• Keine Vorgeschichte von Steroidmyopathie.
• Keine Vorgeschichte einer kürzlichen Exposition gegenüber Lebendimpfstoffen in den letzten 4 Wochen und keine Absicht, sich während der Prednisolon-Studie oder im Monat nach der Studie einer Lebendimpfung zu unterziehen.
• Raucher (nachgewiesen durch ein positives Cotinin im Urin) mit einer Packungsgeschichte von >5 Packungsjahren
• Leichter bis mittelschwerer persistierender Asthmatiker mit FEV1 ≥ 80 % des Sollwerts
• Asthmasymptome weniger als einmal täglich
• Positive Beta-Agonisten-Reversibilität, wie gezeigt durch eine Verbesserung des FEV1 um mehr als 12 % oder eine Verbesserung des FEV1 um mehr als 200 ml innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung von Albuterol-Inhalationsaerosol ODER eine positive PC20-zu-Methacholin-Provokation von weniger als 16 mcg.
• Bei regelmäßiger inhalativer Steroidbehandlung (200-500 mcg FP täglich oder Äquivalent). (Hinweis:

kurz- und langwirksame Beta-2-Agonisten, Anticholinergika und Leukotrien-Rezeptorantagonisten sind als gleichzeitige Medikation erlaubt.) Zusätzliche Einschlusskriterien für gesunde Probanden, Nicht-Asthmatiker, Nichtraucher – Kohorte E Gesund; definiert als Personen, die frei von signifikanten kardiovaskulären, pulmonalen (z. Tuberkulose), gastrointestinale, hepatische, endokrine, renale, hämatologische, neurologische und psychiatrische Erkrankungen, die anhand der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und der klinisch-chemischen/hämatologischen/Urinanalyse festgestellt wurden.

• Ein Nichtraucher (nachgewiesen durch einen negativen Cotinin-Wert im Urin) für mindestens die letzten 12 Monate mit einer Packungsgeschichte von ≤5 Packungsjahren.

Ausschlusskriterien:

• Aufgrund eines ärztlichen Gesprächs, einer körperlichen Untersuchung oder einer Screening-Untersuchung hält der verantwortliche Arzt den Probanden für nicht studientauglich.
• Der Proband hat eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des verantwortlichen Arztes gegen seine Teilnahme sprechen.
• Das Subjekt ist eine Frau, die schwanger ist oder stillt.
• Teilnahme innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten an einer Studie mit Erhalt eines Prüfpräparats.
• Teilnahme innerhalb von 30 Tagen an einer Studie mit einem invasiven Verfahren.
• Spende von 500 ml Blut innerhalb der letzten 56 Tage oder Absicht, innerhalb von 56 Tagen nach Ende der letzten Bronchoskopie zu spenden.
• Nachweis einer kürzlichen Infektion, die nach Einschätzung des Studienarztes die Teilnahme an der Steroidstudie ausschließen würde. Das Thema kann auf eine spätere Teilnahme verschoben werden. Geschichte von abnormalen Blutergüssen oder Blutungen.
• Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von fünf Jahren.
• Positiver Urintest auf Missbrauchsdrogen einschließlich Alkohol beim Bildschirm.
• Abnormale (klinisch signifikante) klinische Labortestergebnisse.
• Krankengeschichte von Zirrhose, Hepatitis C oder Hepatitis B oder HIV
• Nachtschichtarbeit, die sich innerhalb von mindestens 5 Tagen vor Studienbeginn durch den ersten Nachsorgebesuch für die Kohorten A bis D ändert. Dies schließt die Nachsorgebesuche nach 6 und 12 Monaten nicht ein.
• Frauen, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden
• Diejenigen, die nach Ansicht des Prüfarztes ein Risiko der Nichteinhaltung von Studienverfahren haben.
• Begleitmedikationen, die Studienverfahren oder -auswertungen beeinträchtigen können.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen eines der folgenden Medikamente: Lidocain, Fentanyl, Versed, Demerol, Midazolam, Epinephrin, Flumanzenil und Naloxon.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Bronchodilatatoren (wie Albuterol)
• ALLE FRAUEN IM GEBURTSFÄHIGEN POTENZIAL, DIE KEINE PROTOKOLL ZUGELASSENEN VERHÜTUNGSMETHODEN ANWENDEN MÖCHTEN, WERDEN AUSGESCHLOSSEN.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Steroid-naive intermittierende Asthmatiker – Kohorte A

• Das Subjekt hat die Asthmamedikation innerhalb von 1 Monat vor dem Screening geändert.
• Das Subjekt hatte im Vormonat eine Asthma-Exazerbation.
• Bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen Prednisolon.
• Vorgeschichte von Tuberkulose, Glaukom, Epilepsie, schweren affektiven Störungen oder Magengeschwüren.
• Aktuelle Anwendung oder Anwendung innerhalb des letzten 1 Monats von oralen Kortikosteroiden.
• Derzeitige Einnahme von Asthmamedikamenten mit Ausnahme von kurzwirksamen inhalativen β2-Agonisten
• Aktuelle Anwendung von Methotrexat, Cyclosporin, PDE-Hemmern, Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva, außer Steroiden.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für leichte bis mittelschwere persistierende Asthmatiker unter regelmäßiger inhalativer Steroidtherapie – Kohorte B

• Das Subjekt hat die Asthmamedikation innerhalb von 1 Monat vor dem Screening geändert.
• Das Subjekt hatte im Vormonat eine Asthma-Exazerbation.
• Bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen Prednisolon.
• Vorgeschichte von Tuberkulose, Glaukom, Epilepsie, schweren affektiven Störungen oder Magengeschwüren.
• Aktuelle Anwendung oder Anwendung innerhalb des letzten 1 Monats von oralen Kortikosteroiden.
• Aktuelle Anwendung von Methotrexat, Cyclosporin, PDE-Hemmern, Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva, außer Steroiden.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für schwere persistierende Asthmatiker unter Maximaltherapie; regelmäßige orale Steroide – Kohorte C

• Das Subjekt hat die Asthmamedikation innerhalb von 1 Monat vor dem Screening geändert.
• Das Subjekt hatte im Vormonat eine Asthma-Exazerbation.
• Bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen Prednisolon.
• Vorgeschichte von Tuberkulose, Glaukom, Epilepsie, schweren affektiven Störungen oder Magengeschwüren.
• Aktuelle Anwendung oder Anwendung innerhalb des letzten 1 Monats von oralem Prednisolon oder Äquivalent von mehr als 20 mg täglich.
• Aktuelle Anwendung von Methotrexat, Cyclosporin, PDE-Hemmern, Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva, außer Steroiden.
• Die Probanden sollten alle Medikamente vermeiden, die nach Ansicht des Arztes entweder die Sicherheit der Probanden oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten (z.

entzündungshemmende Medikamente)

Zusätzliche Ausschlusskriterien für derzeit rauchende, leicht bis mäßig anhaltende, derzeit rauchende Asthmatiker, die regelmäßig inhalative Steroide einnehmen – Kohorte D

• Das Subjekt hat die Asthmamedikation innerhalb von 1 Monat vor dem Screening geändert.
• Das Subjekt hatte im Vormonat eine Asthma-Exazerbation.
• Bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen Prednisolon.
• Vorgeschichte von Tuberkulose, Glaukom, Epilepsie, schweren affektiven Störungen oder Magengeschwüren.
• Aktuelle Anwendung oder Anwendung innerhalb des letzten 1 Monats von oralen Kortikosteroiden.
• Aktuelle Anwendung von Methotrexat, Cyclosporin, PDE-Hemmern, Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva, außer Steroiden.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für die gesunden Freiwilligen, nicht-asthmatische Nichtraucher – Kohorte E. Asthmasymptome in der Vorgeschichte). Screening-Lungenfunktionstests (FEV1) werden durchgeführt, um normale Lungenfunktionsparameter (≥80 % des Sollwerts) zu bestätigen.