Auswirkungen auf die kleinen Atemwege von zwei Langzeitbehandlungen mit Extrafine bei Asthma (FORTINO)

Studiendesign Nach einer 4-wöchigen Auswaschphase, in der die Patienten nur Salbutamol (nach Bedarf) einnehmen durften, wurden sie gemäß einer doppelblinden, randomisierten Doppel-Dummy-Crossover-Studie einer der beiden folgenden 24-wöchigen Behandlungen zugeteilt : 1) Formoterol 12 µg plus Beclomethason HFA 200 µg (durch MDI) zweimal täglich oder 2) Salmeterol 50 µg plus Fluticasonpropionat 250 µg (Diskus) zweimal täglich. Tagesdosen von 400 µg Beclomethason HFA und 500 µg Fluticasonpropionat sind entsprechend gleichwertig den internationalen Richtlinien der Global Initiative for Asthma (GINA)6. Am Ende der ersten Periode und nach einer weiteren 4-wöchigen Auswaschphase erhielten sie die zweite randomisierte 24-wöchige Behandlung.

Die Einhaltung der Behandlung basierte auf Selbstauskünften der einzelnen Patienten, auf einer Bereitschaftserklärung zur weiteren Teilnahme an der Studie und auf dem Zähler der durch Inhalatoren entsorgten Medikamentendosen. Alle Patienten wurden darin geschult, die Medikamente mit verschiedenen Geräten richtig zu inhalieren.

Am Ende der Auswaschperioden und zwei Behandlungen wurden die Probanden einem Asthmakontrolltest (ACT), einer Messung der Sauerstoffsättigung (SaO2) und einem Lungenfunktionstest (PFT) unterzogen.

Die Probanden wurden nach Erhalt des schriftlichen Einverständnisses eingeschrieben. Das Protokoll wurde von unserer lokalen Ethikkommission genehmigt.

Testsubjekte zur Asthmakontrolle füllten am Ende jeder Auswasch- und Behandlungsphase einen ACT-Fragebogen aus. Die Asthmakontrolle wurde anhand der validierten italienischen Version der zweckmäßigen Vergleichstherapie bewertet. Sie bewerteten subjektiv den Grad der Beeinträchtigung durch ihr Asthma während der vorangegangenen 4 Wochen, indem sie fünf Fragen auf einer Fünf-Punkte-Skala beantworteten. Die ACT ist ein zuverlässiges und validiertes Instrument, das auf Änderungen der Asthmakontrolle im Laufe der Zeit reagiert. Ein Cut-off-Score von 19 oder weniger identifiziert Patienten mit schlecht kontrolliertem Asthma.

Lungenfunktionstest Ein computerisiertes Stead-Wells-Spirometer mit wasserdichter Glocke (Biomedin, Padua, Italien) wurde zum Messen der langsamen Vitalkapazität (SVC), der Inspirationskapazität (IC) und der Kurven des maximalen Flussvolumens verwendet. Der Bediener wurde während des Tests durch eine Software unterstützt, die in der Lage war, elektronisch sowohl die Annehmbarkeit als auch die Reproduzierbarkeit von spirometrischen Manövern zu überprüfen. Alle in der Studie verwendeten spirometrischen Tests erfüllten die Empfehlungen der American Thoracic Society. Die Gesamtlungenkapazität (TLC), die funktionelle Residualkapazität (FRC) und das Residualvolumen (RV) wurden unter Verwendung der plethysmographischen Methode erhalten. Der Body-Plethysmograph war ein Typ mit variablem Durchfluss und konstantem Druck und einem flachen Frequenzgang bis 30 Hz (Biomedin, Padua, Italien).

Die Bestimmung der Steigung von N2 Phase III und des Schließvolumens (CV) wurde während eines Single-Atem-Stickstoff-Auswaschtests (SBWN2) (Medical Graphics, St. Paul, MN, US) erhalten. Probanden in sitzender Position atmeten nach dem Ausatmen auf das Residualvolumen (RV) langsam reinen Sauerstoff mit einem einzigen Atemzug bis zum TLC ein und atmeten dann langsam vom TLC zum RV aus. Die ausgeatmete Stickstoffkonzentration wurde gemessen und als Funktion des ausgeatmeten Lungenvolumens aufgetragen. Diese Beziehung wurde in Phase III linear angepasst und die Steigung von N2 Phase III wurde automatisch von der Software berechnet. Der Beginn der Phase IV wurde auf der Kurve durch Software oder durch visuelle Untersuchung, falls erforderlich, identifiziert. Die Durchschnittswerte der N2-Phase-III-Steigung und des CV, die aus zwei akzeptablen und reproduzierbaren Messungen (mit exspiratorischer langsamer Vitalkapazität innerhalb von 10 %) erhalten wurden, wurden für die Analyse ausgewählt.

Ausatmungskurven des maximalen Flussvolumens, bei denen entweder Luft oder Heliox (Sauerstoff 21 % und Helium 79 %) eingeatmet wurden, wurden ebenfalls durchgeführt. Atemgemisch wurde in die Glocke des Spirometers durch einen 3-Wege-Absperrhahn eingeführt, der mit der Umgebungsluft oder mit einem Zylinder verbunden war, der befeuchtetes Heliox bei Umgebungstemperatur und -druck enthielt. Bei jeder Gelegenheit wurde nach 3 langsamen tiefen Atemzügen bis zur vollständigen Lungenkapazität ein forciertes Ausatmungsmanöver durchgeführt, beginnend mit TLC ohne Endinspirationspause. Messungen von MEF50% mit Luft und Heliox und Bestimmung ihrer Unterschiede [Delta(Heliox-Luft)MEF50%] wurden zu Studienbeginn und anschließend bei entsprechendem Isovolumen erhalten.

Statistische Analyse Alle Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt. Wir haben den Mittelwert der Funktionswerte der beiden Basislinien für Vergleiche verwendet. Die Varianzanalyse der interessierenden Variablen zwischen der Grundlinie und zwei therapeutischen Schemata (Ende der Behandlungsperioden) wurde durch den Friedman-Test durchgeführt. Wenn erlaubt, wurden Vergleiche zwischen den Gruppen gemäß dem Wilcoxon-Test durchgeführt. Ein p-Wert < 0,05 wurde als signifikant angesehen. Die statistische Analyse wurde mit GraphPad Prism Version 4 (GraphPad Software; San Diego, CA, USA) durchgeführt.