Eine japanische Phase-1/2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Romidepsin bei Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom (PTCL)

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Teilnahme an der Studie in Frage zu kommen, und haben:

• Histologisch bestätigtes peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL), nicht anders angegeben (NOS), angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom, T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ, subkutanes Pannikulitis-ähnliches T-Zell-Lymphom, kutanes T-Zell-Lymphom (ausgenommen Mycosis fungoides oder Sezary Syndrom), hepatosplenisches T-Zell-Lymphom, anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL) [anaplastisches Lymphomkinase-1 (ALK-1) negativ], Patienten mit ALK 1 exprimierendem ALCL (ALK-1 positiv), die einen Krankheitsrückfall nach autologer Zelltransplantation, transformierte Mycosis fungoides (MF) oder Sézary-Syndrom (SS);

  • Alter ≥20 Jahre;
  • Schriftliche Einverständniserklärung;
  • Fortschreitende Erkrankung nach mindestens einer systemischen Therapie oder refraktär gegenüber mindestens einer vorherigen systemischen Therapie;
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2;
  • Ausreichende Funktionen des Knochenmarks oder anderer Organe, nachgewiesen durch
• Hämoglobin ≥8,0 g/dl (Der Wert nach dem 7. Tag der Transfusion)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10 ^ 9 / L (Der Wert nach dem 7. Tag von G-CSF)
• Thrombozytenzahl ≥100 x 10^9/l oder, wenn eine Knochenmarkinfiltration erkannt wird, ≥75 x10^9/l
• Gesamtbilirubin (Total-Bil) ≤ 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 3,0 x ULN bei nachweisbarer Lebermetastase)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) ≤ 2 x Upper Limit Normal (ULN) (≤ 3,0 x ULN bei nachweisbarer Lebermetastase)
• Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 x ULN bei nachweisbarer Lebermetastase)

• Serumkreatinin ≤ 2 x ULN

  • Serumkalium ≥ untere Normgrenze (LLN) und Magnesium
  • Patienten, bei denen mindestens 1 messbare Läsion in der Läsionsbewertung vor der Aufnahme bestätigt wurde; Und
  • Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter.

Ausschlusskriterien: Die Bestätigung sollte vor der Immatrikulation erfolgen, und die den Kriterien entsprechenden Fächer sollten nicht immatrikuliert werden.

1. Patienten, bei denen während des Screeningzeitraums ein zentralnervöses Lymphom erkannt wird (bei klinischem Verdacht auf Hirnmetastasen sollte eine CT durchgeführt werden.)
2. Probanden, die sich innerhalb von 22 Tagen vor C1D1 (einschließlich C1D1) einer Chemotherapie oder Immuntherapie zur Behandlung der Zielkrankheit unterziehen (unter Verwendung von Antikörpermedikamenten nur innerhalb von 3 Monaten vor C1D1)
3. Probanden, die innerhalb von 15 Tagen vor C1D1 (einschließlich C1D1) eine lokale Anwendung von Steroiden erhalten Die Verwendung von Steroiden zu anderen Zwecken als der Behandlung der Zielkrankheit sollte erlaubt sein (nur CTCL-Probanden)
4. Personen, die innerhalb von 22 Tagen vor C1D1 (einschließlich C1D1) eine systemische Anwendung von Steroiden erhalten (es ist akzeptabel, die Verwendung des Steroids zum Zweck der Behandlung der Zielerkrankung fortzusetzen, das in Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednisolon oder einer äquivalenten Dosis eines anderen verabreicht wird Glukokortikoid. Eine Erhöhung der Steroiddosis ist jedoch während des Studienzeitraums nicht zulässig.)
5. Probanden, die sich innerhalb von 22 Tagen vor C1D1 (einschließlich C1D1) einer Strahlentherapie, PUVA-Therapie oder TSEB zum Zweck der Behandlung der Zielerkrankung unterziehen
6. Probanden, die andere Prüfprodukte innerhalb von 22 Tagen vor C1D1 (einschließlich C1D1) verwenden (Antikörpermedikamente nur innerhalb von 3 Monaten vor C1D1 verwenden)
7. Patienten, die sich innerhalb von 8 Tagen vor C1D1 (einschließlich C1D1) einer Bluttransfusion unterziehen und G-CSF verwenden

8. Personen mit den folgenden Anomalien der Herzfunktion

   1. Angeborenes QT-Verlängerungssyndrom
   2. QTc-Intervall >480 ms
   3. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor C1D1. Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte zwischen 6 und 12 Monaten vor C1D1, die asymptomatisch sind und seit dem Auftreten des Ereignisses eine negative kardiale Risikobewertung (Laufband-Stresstest, nuklearmedizinischer Stresstest oder Stress-Echokardiogramm) erhalten haben
   4. Signifikante EKG-Anomalien einschließlich atrioventrikulärer (AV) Block Typ II, AV-Block 3. Grades oder Bradykardie (ventrikuläre Frequenz unter 50 Schlägen/min)
   5. Symptomatische koronare Herzkrankheit (CAD) (z. B. Angina Canadian Klasse II-IV).
   6. Ein beim Screening aufgezeichnetes EKG, das eine signifikante ST-Senkung zeigt (ST-Senkung von ≥ 2 mm, gemessen von der isoelektrischen Linie bis zum ST-Segment an einem Punkt 60 ms am Ende des QRS-Komplexes). Im Zweifelsfall sollte der Proband einer Belastungsbildgebung unterzogen werden und, falls anormal, eine Angiographie, um festzustellen, ob CAD vorliegt oder nicht.
   7. Dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), die den Definitionen der Klassen II bis IV der New York Heart Association (NYHA) entspricht, und/oder Ejektionsfraktion <40 % bei MUGA-Scan oder <50 % bei Echokardiogramm und/oder MRT
   8. Eine bekannte Vorgeschichte von anhaltender ventrikulärer Tachykardie (VT), Kammerflimmern (VF), Torsade de Pointes oder Herzstillstand, sofern nicht derzeit mit einem automatischen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (AICD) behandelt
   9. Hypertrophe Kardiomyopathie oder restriktive Kardiomyopathie durch vorherige Behandlung oder andere Ursachen (im Zweifelsfall siehe Kriterien für die Ejektionsfraktion oben)
   10. Unkontrollierter Bluthochdruck, d. h. der systolische Blutdruck (BP) ist größer oder gleich 160 mmHg oder der diastolische BP ist größer oder gleich 95 mmHg; Patienten mit medikamentös kontrolliertem Bluthochdruck in der Vorgeschichte müssen eine stabile Dosis erhalten (mindestens einen Monat lang)
   11. Patienten mit Herzrhythmusstörungen, die ein Antiarrhythmikum benötigen
9. Die gleichzeitige Anwendung eines Arzneimittels, das zu einer signifikanten QT-Verlängerung führen kann (siehe 9.2. Verbotene begleitende Medikamente und Verfahren.)
10. Gleichzeitige Anwendung starker oder mäßiger CYP3A4-Hemmer, einschließlich Grapefruitsaft
11. Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren, einschließlich Johanniskraut (nur 1. Schritt)
12. Gleichzeitige Anwendung von therapeutischem Warfarin, das eine potenzielle Arzneimittelwechselwirkung hat. Die Anwendung einer kleinen Dosis Warfarin oder eines anderen gerinnungshemmenden Mittels zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des venösen Zugangsports und der Kanülen ist erlaubt.
13. Klinisch bedeutsame aktive Infektionen
14. Bekannte Infektion mit Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Antikörper-positiv, HBs-Antigen-positiv oder HCV-Antikörper-positiv. Bei HBsAg-negativem, aber HBcAb- und/oder HBsAb-positivem Status wird ein HBV-DNA-Test durchgeführt und bei positivem Ergebnis wird der Proband ausgeschlossen.
15. Patienten, die sich in der Vergangenheit einer breiten Palette von Strahlentherapien in ≥ 30 % des Knochenmarks unterzogen haben (z. B. alle Teile des Beckenbereichs oder eine Hälfte des Rückenmarks). Die Probanden, die sich einer systemischen Bestrahlung (einschließlich systemischer Elektronentherapie) als vorherige Behandlung für ASCT unterziehen, werden ausgeschlossen.
16. Patienten, die sich innerhalb von 15 Tagen vor C1D1 (einschließlich C1D1) einer Operation unterziehen; auch wenn seit der Operation mehr als 15 Tage vergangen sind, werden Probanden ohne Anzeichen einer Wundheilung ausgeschlossen.
17. Probanden, die sich im Genesungsprozess von einer schweren Wunde oder Fraktur befinden.
18. Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation
19. Patientinnen, die während des Zeitraums der ip-Verabreichung oder innerhalb von 28 Tagen nach dem Ende der ip-Verabreichung stillen.
20. Probanden mit einer Vorgeschichte eines anderen bösartigen Tumors oder soliden Krebses innerhalb der letzten 3 Jahre (ausgenommen Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut und In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses (CIN3), das kurativ behandelt wurde)
21. Subjekt mit einer Vorgeschichte eines hämatologischen bösartigen Tumors (außer T-Zell-Lymphom)
22. Personen, bei denen eine Transfusion von roten Blutkörperchen oder Blutplättchen unmöglich ist (z. B. klinischer Zustand und religiöse Überzeugungen)
23. Bedeutende medizinische oder psychiatrische Situation, durch die nicht alle Studienabläufe eingehalten werden können
24. Probanden, die in der Vergangenheit Romidepsin erhalten haben (andere HDAC-Inhibitoren sind akzeptabel)
25. Probanden, die vom Prüfer oder Unterprüfer als ungeeignet für diese Studie beurteilt wurden.
26. Gleichzeitige Anwendung von Rifampicin.