Studie von MM-398 mit oder ohne 5-FU/LV im Vergleich zu 5-FU/LV bei Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs (NAPOLI-1)

Experimental: MM-398

MM-398 120 mg/m2 Q3W IV. Hinweis: Die veröffentlichte Dosis von ONIVYDE wurde bis Oktober 2015 als Irinotecan-Hydrochlorid-Trihydrat ausgedrückt. Es wird jetzt als freie Base von Irinotecan ausgedrückt. Die Umrechnung einer auf Irinotecan-Hydrochlorid-Trihydrat basierenden Dosis in eine auf Irinotecan-freier Base basierende Dosis erfolgt durch Ersetzen des Molekulargewichts von Irinotecan-Hydrochlorid-Trihydrat (677,19 g/Mol) durch das Molekulargewicht der freien Irinotecan-Base (586,68 g/Mol), was sich ergibt in einem Umrechnungsfaktor von 0,866. Eine Dosis von 120 mg/m2 Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat entspricht 100 mg/m2 freier Base von Irinotecan.

Arzneimittel: MM-398

Arm A: MM-398 120 mg/m2 IV Q3W

Arm C: MM-398 80 mg/m2 IV Q2W

Andere Namen:

• PEP02

Aktiver Komparator: 5 Fluorouracil und Leucovorin IV

Arzneimittel: 5 Fluorouracil

Arm B: 5 Fluorouracil 2000 mg/m2 IV für 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause alle 6 Wochen

Arm C: 5 Fluorouracil 2400 mg/m2 i.v. alle 2 Wochen

Andere Namen:

• 5-FU

Arzneimittel: Leucovorin

Arm B: Leucovorin 200 mg/m2 i.v. für 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause alle 6 Wochen

Arm C: Leucovorin 400 mg/m2 i.v. alle 2 Wochen

Andere Namen:

• Folinsäure

Experimental: MM-398, 5-FU und Leucovorin

MM-398 80 mg/m2, 5-FU und Leucovorin Q2W IV. Hinweis: Die veröffentlichte Dosis von ONIVYDE wurde bis Oktober 2015 als Irinotecan-Hydrochlorid-Trihydrat ausgedrückt. Es wird jetzt als freie Base von Irinotecan ausgedrückt. Die Umrechnung einer auf Irinotecan-Hydrochlorid-Trihydrat basierenden Dosis in eine auf Irinotecan-freier Base basierende Dosis erfolgt durch Ersetzen des Molekulargewichts von Irinotecan-Hydrochlorid-Trihydrat (677,19 g/Mol) durch das Molekulargewicht der freien Irinotecan-Base (586,68 g/Mol), was sich ergibt in einem Umrechnungsfaktor von 0,866. Eine Dosis von 80 mg/m2 Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat entspricht 70 mg/m2 freier Base von Irinotecan.

Arzneimittel: MM-398

Arm A: MM-398 120 mg/m2 IV Q3W

Arm C: MM-398 80 mg/m2 IV Q2W

Andere Namen:

• PEP02

Arzneimittel: 5 Fluorouracil

Arm B: 5 Fluorouracil 2000 mg/m2 IV für 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause alle 6 Wochen

Arm C: 5 Fluorouracil 2400 mg/m2 i.v. alle 2 Wochen

Andere Namen:

• 5-FU

Arzneimittel: Leucovorin

Arm B: Leucovorin 200 mg/m2 i.v. für 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause alle 6 Wochen

Arm C: Leucovorin 400 mg/m2 i.v. alle 2 Wochen

Andere Namen:

• Folinsäure

Gesamtüberleben

Das Gesamtüberleben war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie und war definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung des Patienten bis zum Todesdatum oder dem Datum, an dem der Patient zuletzt bekanntermaßen am Leben war. OS wurde durch die Kaplan-Meier-Methodik für jede Behandlungsgruppe zusammengefasst. Paarweise Behandlungsgruppenvergleiche wurden unter Verwendung von nicht stratifizierten Log-Rank-Analysen der ITT-Population durchgeführt. Schätzungen der Hazard Ratio stammen aus der Cox-Regressionsanalyse.

Der Vergleich von Arm C basiert nur auf Patienten, die unter der 3-armigen Version des Protokolls randomisiert wurden. Folglich ist die Gruppe 5-FU+Leucovorin (Kombitherapie-Vergleich) eine Untergruppe aller Patienten, die zu 5-FU+Leucovorin randomisiert wurden, was die Monotherapie-Vergleichskontrolle darstellt und Patienten umfasst, die sowohl unter der 2-armigen als auch der 3-armigen Version randomisiert wurden des Protokolls.

Progressionsfreies Überleben

Das progressionsfreie Überleben war definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der Krankheitsprogression oder des Todes (beliebiger Ursache) am oder vor dem klinischen Stichtag, je nachdem, was früher eintrat. Teilnehmer, die keine Krankheitsprogression hatten oder nicht gestorben waren, wurden zum Zeitpunkt der letzten Tumorbewertung zensiert. Patienten mit zwei oder mehr aufeinanderfolgenden Beurteilungen des fehlenden Ansprechens vor einem Besuch mit dokumentierter Progression (oder Tod) wurden am letzten Datum der Tumorbeurteilung zensiert, als der Patient als progressionsfrei dokumentiert wurde. PFS wurde mit Kaplan-Meier-Methoden zusammengefasst.

Der Vergleich von Arm C basiert nur auf Patienten, die unter der 3-armigen Version des Protokolls randomisiert wurden. Folglich ist die Gruppe 5-FU+Leucovorin (Kombitherapie-Vergleich) eine Untergruppe aller Patienten, die zu 5-FU+Leucovorin randomisiert wurden, was die Monotherapie-Vergleichskontrolle darstellt und Patienten umfasst, die sowohl unter der 2-armigen als auch der 3-armigen Version randomisiert wurden des Protokolls.

Objektive Antwortrate

Die objektive Ansprechrate war ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie und wurde durch den Prozentsatz der Patienten in der Studienpopulation mit dem besten Gesamtansprechen von vollständigem Ansprechen (CR) oder partiellem Ansprechen (PR) definiert, wie vom Prüfarzt beurteilt. Das beste Gesamtansprechen wurde gemäß RECIST (Version 1.1) definiert, das von der Randomisierung bis zum Fortschreiten oder Ende der Studie aufgezeichnet wurde. Die RECIST-Kriterien (v 1.1) erfordern keine Bestätigung des Ansprechens, aber es wurde auch eine zusätzliche, strengere Analyse durchgeführt, wobei die Bezeichnung CR (oder PR) eine Bestätigung des Ansprechens mindestens 4 Wochen nach der anfänglichen Bewertung von CR (oder PR) erfordert . Eine stabile Erkrankung (SD) erforderte eine Beurteilung der SD mindestens 6 Wochen nach Beginn der Behandlung. Patienten mit unzureichenden Daten zur Klassifizierung des Ansprechens wurden in der ITT-Population als nicht auswertbar für das beste Gesamtansprechen und als Non-Responder für das objektive Ansprechen eingestuft. Die Behandlungsgruppen sind wie für den primären Endpunkt OS angegeben.

Zeit bis zum Therapieversagen

Zeit von der Randomisierung bis zum Absetzen der Behandlung aus beliebigem Grund, einschließlich Krankheitsprogression, Toxizität der Behandlung oder Tod.

Prozentsatz der Patienten mit Ansprechen auf klinischen Nutzen

Zusammengesetztes Maß basierend auf vom Patienten berichteten Schmerzen (per VAS), vom Patienten berichteten Schmerzmedikation, KPS und Gewicht. Der klinische Nutzen wird angezeigt durch:

(a) Schmerzlinderung (weniger Schmerzintensität bei stabiler oder verminderter Schmerzmedikation; oder weniger Schmerzmedikation bei stabiler oder verminderter Schmerzintensität) bei stabiler oder verbesserter KPS; oder (b) Verbesserung des KPS mit stabilen oder verbesserten Schmerzen.

Bei stabilem KPS und Schmerz kann ein klinischer Nutzen durch die Beobachtung einer positiven Gewichtsveränderung angezeigt sein.

Clinical Benefit Response (CBR) wurde wöchentlich klassifiziert und ein Patient wurde als klinischer Nutzen-Responder angesehen, wenn der klinische Nutzen über einen Zeitraum von 4 Wochen beobachtet und aufrechterhalten wurde.

Prozentsatz der Patienten mit Ansprechen auf Tumormarker (CA 19-9).

Die Tumormarkerreaktion (TMR) wurde anhand der Veränderung der CA19-9-Serumspiegel bewertet. Das Ansprechen wurde als mindestens einmalige Abnahme von 50 % von CA19-9 im Verhältnis zum Ausgangswert während des Behandlungszeitraums definiert.

EORTC-QLQ-C30

Dieses von Patienten aufgezeichnete Ergebnis besteht aus 15 Subskalen in 3 unabhängigen Bereichen: globale gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL), funktionelle Skalen (kognitive, emotionale, körperliche, Rollen- und soziale Funktion) und Symptomskalen (Appetitverlust, Verstopfung, Durchfall, Dyspnoe, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie Schmerzen). Für jede Subskala wurden die Patienten als verbessert, verschlechtert oder stabil klassifiziert. Eine Verbesserung wird durch das Erreichen des Subskalenwerts angezeigt, der sich gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 10 % verbessert und mindestens 6 Wochen lang aufrechterhalten wird. Eine Verschlechterung wird durch einen Subskalenwert angezeigt, der mindestens 10 % schlechter als der Ausgangswert ist. Stabil bedeutet weder Verbesserung noch Verschlechterung. Das Erreichen einer Verbesserung vor einer Verschlechterung wurde als Verbesserung eingestuft.

Pharmakokinetische Messungen von Gesamt-Irinotecan

Plasmakonzentrations-Zeit-Daten für MM-398 werden mit populationspharmakokinetischen Methoden analysiert.