Estudio de MM-398 con o sin 5-FU/LV, versus 5-FU/LV en pacientes con cáncer de páncreas metastásico (NAPOLI-1)

Experimental: MM-398

MM-398 120 mg/m2 Q3W IV. Nota: La dosis publicada de ONIVYDE se expresó como trihidrato de clorhidrato de irinotecán hasta octubre de 2015. Ahora se expresa como la base libre de irinotecán. La conversión de una dosis basada en trihidrato de clorhidrato de irinotecán a una dosis basada en base libre de irinotecán se logra sustituyendo el peso molecular del trihidrato de clorhidrato de irinotecán (677,19 g/mol) por el peso molecular de la base libre de irinotecán (586,68 g/mol), lo que da como resultado en un factor de conversión de 0.866. Una dosis de 120 mg/m2 de trihidrato de clorhidrato de irinotecán equivale a 100 mg/m2 de base libre de irinotecán.

Droga: MM-398

Brazo A: MM-398 120 mg/m2 IV Q3W

Brazo C: MM-398 80 mg/m2 IV Q2W

Otros nombres:

• PEP02

Comparador activo: 5 Fluorouracilo y Leucovorina IV

Droga: 5 fluorouracilo

Brazo B: 5 fluorouracilo 2000 mg/m2 IV durante 4 semanas seguido de 2 semanas de descanso cada 6 semanas

Brazo C: 5 fluorouracilo 2400 mg/m2 IV cada 2 semanas

Otros nombres:

• 5-FU

Droga: Leucovorina

Brazo B: Leucovorina 200 mg/m2 IV durante 4 semanas seguido de 2 semanas de descanso cada 6 semanas

Brazo C: Leucovorina 400 mg/m2 IV cada 2 semanas

Otros nombres:

• Ácido folínico

Experimental: MM-398, 5-FU y leucovorina

MM-398 80 mg/m2, 5-FU y leucovorina Q2W IV. Nota: La dosis publicada de ONIVYDE se expresó como trihidrato de clorhidrato de irinotecán hasta octubre de 2015. Ahora se expresa como la base libre de irinotecán. La conversión de una dosis basada en trihidrato de clorhidrato de irinotecán a una dosis basada en base libre de irinotecán se logra sustituyendo el peso molecular del trihidrato de clorhidrato de irinotecán (677,19 g/mol) por el peso molecular de la base libre de irinotecán (586,68 g/mol), lo que da como resultado en un factor de conversión de 0.866. Una dosis de 80 mg/m2 de clorhidrato de irinotecán trihidrato equivale a 70 mg/m2 de irinotecán base libre.

Droga: MM-398

Brazo A: MM-398 120 mg/m2 IV Q3W

Brazo C: MM-398 80 mg/m2 IV Q2W

Otros nombres:

• PEP02

Droga: 5 fluorouracilo

Brazo B: 5 fluorouracilo 2000 mg/m2 IV durante 4 semanas seguido de 2 semanas de descanso cada 6 semanas

Brazo C: 5 fluorouracilo 2400 mg/m2 IV cada 2 semanas

Otros nombres:

• 5-FU

Droga: Leucovorina

Brazo B: Leucovorina 200 mg/m2 IV durante 4 semanas seguido de 2 semanas de descanso cada 6 semanas

Brazo C: Leucovorina 400 mg/m2 IV cada 2 semanas

Otros nombres:

• Ácido folínico

Sobrevivencia promedio

La supervivencia global fue el criterio principal de valoración de la eficacia del estudio y se definió como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización del paciente hasta la fecha de la muerte o la fecha en la que se supo por última vez que el paciente estaba vivo. La OS se resumió mediante la metodología de Kaplan-Meier para cada grupo de tratamiento. Las comparaciones de grupos de tratamiento por pares se llevaron a cabo utilizando análisis de rango logarítmico no estratificados en la población ITT. Las estimaciones de la razón de riesgo provienen del análisis de regresión de Cox.

La comparación del Brazo C se basa únicamente en pacientes que fueron aleatorizados bajo la versión de 3 brazos del protocolo. En consecuencia, el grupo 5-FU+Leucovorina (Combo Therapy Comparison) es un subconjunto de todos los pacientes aleatorizados a 5-FU+Leucovorin, que es el control de Mono Therapy Comparison y contiene pacientes aleatorizados en las versiones de 2 y 3 brazos. del protocolo.

Supervivencia libre de progresión

La supervivencia libre de progresión se definió como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de progresión de la enfermedad o muerte (cualquier causa) en o antes de la fecha límite clínica, lo que ocurriera antes. Los participantes que no tuvieron progresión de la enfermedad o que no habían muerto fueron censurados en la fecha de la última evaluación del tumor. Los pacientes con dos o más evaluaciones de respuesta faltantes consecutivas antes de una visita con progresión documentada (o muerte) fueron censurados en la última fecha de evaluación del tumor cuando se documentó que el paciente estaba libre de progresión. La SLP se resumió utilizando los métodos de Kaplan-Meier.

La comparación del Brazo C se basa únicamente en pacientes que fueron aleatorizados bajo la versión de 3 brazos del protocolo. En consecuencia, el grupo 5-FU+Leucovorina (Combo Therapy Comparison) es un subconjunto de todos los pacientes aleatorizados a 5-FU+Leucovorin, que es el control de Mono Therapy Comparison y contiene pacientes aleatorizados en las versiones de 2 y 3 brazos. del protocolo.

Tasa de respuesta objetiva

La tasa de respuesta objetiva fue un criterio de valoración secundario de la eficacia del estudio y se definió por el porcentaje de pacientes en la población del estudio con la mejor respuesta general de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) según la evaluación del investigador. La mejor respuesta general se definió según RECIST (versión 1.1) registrada desde la aleatorización hasta la progresión o el final del estudio. Los criterios RECIST (v 1.1) no requieren la confirmación de la respuesta, pero también se realizó un análisis adicional más estricto, con la designación de CR (o PR) que requiere la confirmación de la respuesta al menos 4 semanas después de la evaluación inicial de CR (o PR) . La enfermedad estable (SD) requirió una evaluación de SD al menos 6 semanas después de comenzar el tratamiento. Los sujetos con datos insuficientes para la clasificación de la respuesta se clasificaron como No evaluables para la mejor respuesta general y como no respondedores para la respuesta objetiva, en la población ITT. Los grupos de tratamiento son los indicados para el resultado primario de SG.

Tiempo hasta el fracaso del tratamiento

Tiempo desde la aleatorización hasta la interrupción del tratamiento por cualquier motivo, incluida la progresión de la enfermedad, la toxicidad del tratamiento o la muerte.

Porcentaje de pacientes con respuesta de beneficio clínico

Medida compuesta basada en el dolor informado por el paciente (por VAS), medicamento para el dolor informado por el paciente, KPS y peso. El beneficio clínico está indicado por:

(a) mejoría en el dolor (menor intensidad del dolor con analgésicos estables o disminuidos; o menos analgésicos con intensidad de dolor estable o disminuida) con KPS estable o mejorado; o (b) mejora en KPS con dolor estable o mejorado.

Con KPS estable y dolor, el beneficio clínico puede indicarse con una observación de cambio de peso positivo.

La respuesta al beneficio clínico (CBR) se clasificó semanalmente y se consideró que un paciente respondía al beneficio clínico si se observaba y mantenía un beneficio clínico durante un período de 4 semanas.

Porcentaje de pacientes con respuesta al marcador tumoral (CA 19-9)

La respuesta del marcador tumoral (TMR) se evaluó mediante el cambio en los niveles séricos de CA19-9. La respuesta se definió como una disminución del 50 % de CA19-9 en relación con el nivel inicial al menos una vez durante el período de tratamiento.

EORTC-QLQ-C30

Este resultado registrado por el paciente consta de 15 subescalas en 3 dominios independientes: calidad de vida relacionada con la salud global (HRQoL), escalas funcionales (funcionamiento cognitivo, emocional, físico, social y de roles) y escalas de síntomas (pérdida de apetito, estreñimiento, diarrea, disnea, fatiga, insomnio, náuseas y vómitos y dolor). Para cada subescala, los pacientes se clasificaron como mejorados, empeorados o estables. La mejora se indica mediante el logro de la puntuación de la subescala con una mejora de al menos un 10 % desde el inicio y mantenida durante al menos 6 semanas. El empeoramiento se indica mediante una puntuación de la subescala al menos un 10 % peor que el valor inicial. Estable se indica sin mejora ni empeoramiento. El logro de la mejora antes del empeoramiento se clasificó como mejora.

Mediciones farmacocinéticas de irinotecán total

Los datos de concentración plasmática-tiempo para MM-398 se analizarán utilizando métodos farmacocinéticos poblacionales.