Sicherheit und Immunantwort von BMS-936559 bei HIV-infizierten Menschen, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten

Einschlusskriterien:

• HIV-1-Infektion, dokumentiert durch einen lizenzierten HIV-Schnelltest oder ein HIV-Enzym- oder Chemilumineszenz-Immunoassay-Testkit (E/CIA) zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studienbeginn und bestätigt durch einen lizenzierten Western Blot oder einen zweiten Antikörpertest mit einer anderen Methode als der anfänglicher schneller HIV- und/oder E/CIA-Test oder durch HIV-1-Antigen, Plasma-HIV-1-RNA-Assay. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Protokoll.
• Sie erhalten mindestens 90 Tage vor Studienbeginn ein stabiles cART-Regime mit mindestens drei Wirkstoffen (ohne Ritonavir, wenn die Gesamttagesdosis weniger als 200 mg beträgt) ohne Änderungen in den Komponenten ihrer antiretroviralen Therapie. HINWEIS: Einer der Wirkstoffe muss einen Integrase-Inhibitor, einen nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) oder einen geboosterten Protease-Inhibitor (PI) enthalten.
• CD4-Zellzahl größer oder gleich 350 Zellen/mm^3, ermittelt innerhalb von 90 Tagen vor Studienbeginn in einem US-Labor, das über eine CLIA-Zertifizierung (Clinical Laboratory Improvement Amendments) oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt
• Plasma-HIV-1-RNA unterhalb der Nachweisgrenze, ermittelt durch von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Tests (Nachweisgrenze: 75, 50, 40 oder 20) für mindestens 2 Jahre im cART. Teilnehmer müssen mindestens eine dokumentierte HIV-1-RNA aufweisen, die 12–24 Monate vor dem Screening unter der Nachweisgrenze liegt, und eine HIV-1-RNA, die innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening unter der Nachweisgrenze liegt. HINWEIS: Eine einzelne unbestätigte Plasma-HIV-1-RNA, die über der Nachweisgrenze, aber weniger als 1.000 Kopien/ml liegt, ist zulässig, wenn darauf eine HIV-1-RNA folgt, die unter der Nachweisgrenze liegt, jedoch keine in den 6 Monaten vor dem Screening.
• Plasma-HIV-1-RNA-Spiegel von weniger als 40 Kopien/ml, ermittelt mit dem Abbott m2000-Assay, oder weniger als 20 Kopien/ml mit dem Roche Taqman v2.0-Assay innerhalb von 90 Tagen vor der Einreise. Das Protokollteam sollte so schnell wie möglich benachrichtigt werden, wenn der HIV-1-RNA-Spiegel für einen der beiden Tests über der Nachweisgrenze liegt.
• Plasma-HIV-1-RNA größer oder gleich 0,4 Kopien/ml gemäß Einzelkopie-Assay (SCA) innerhalb von 120 Tagen vor der Einreise

• Die folgenden Laborwerte, die innerhalb von 60 Tagen vor der Einreise von einem US-amerikanischen Labor ermittelt wurden, das über eine CLIA-Zertifizierung oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1.000 Zellen/mm^3
  • Hämoglobin größer oder gleich 14,0 g/dl bei Männern und größer oder gleich 12,0 g/dl bei Frauen
  • Thrombozytenzahl größer oder gleich 75.000/mm^3
  • Kreatinin-Clearance größer oder gleich 50 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Gleichung. HINWEIS: Ein Programm zur Berechnung der Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gault-Methode ist auf www.fstrf.org verfügbar.
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) (SGPT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • BIN. Cortisol im normalen Bereich
  • Nüchternblutzucker im normalen Bereich
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,6 x ULN. HINWEIS: Wenn der Teilnehmer eine Atazanavir-haltige Therapie erhält, sollte anstelle des Gesamtbilirubins ein direktes Bilirubin gemessen werden, das kleiner oder gleich 1,0 mg/dl sein muss.

• Die folgenden Laborwerte, die innerhalb von 90 Tagen vor der Einreise von einem US-Labor ermittelt wurden, das über eine CLIA-Zertifizierung oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt:

  • Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) und freier T4-Spiegel innerhalb normaler Grenzen
  • Hämoglobin A1c (HgbA1c) innerhalb normaler Grenzen
• Negatives Ergebnis auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper innerhalb von 90 Tagen vor Studienbeginn oder, wenn das HCV-Antikörperergebnis positiv ist, ein negatives HCV-RNA-Ergebnis vor Studienbeginn. Teilnehmer, die in den letzten 5 Jahren eine HCV-Behandlung erhalten haben, werden ausgeschlossen.
• Negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis, das innerhalb von 90 Tagen vor Studienbeginn ermittelt wurde
• Karnofsky-Leistungspunktzahl größer oder gleich 90 innerhalb von 60 Tagen vor der Einreise
• Dokumentation der Verfügbarkeit der gelagerten Plasmaproben vor der Einreise für die HIV-1-RNA-SCA-Bestimmung und der gelagerten Proben peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMC) vor der Einreise für CD8-T-Zell-Assays. Die Standorte müssen vom verarbeitenden Labor per Telefon, E-Mail oder Fax eine Bestätigung darüber erhalten, dass Proben in das Labordatenmanagementsystem (LDMS) der AIDS Clinical Trials Group (ACTG) eingegeben wurden.
• Fähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers oder Erziehungsberechtigten/Vertreters, eine Einverständniserklärung abzugeben
• Fähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers, cART während der gesamten Studie fortzusetzen
• Fähigkeit, im Falle eines virologischen Versagens des aktuellen ART-Regimes ein vollständig aktives alternatives cART-Regime zu entwickeln
• Eine augenärztliche Untersuchung innerhalb von 180 Tagen vor der Einreise und eine Kopie der Untersuchungsergebnisse. HINWEIS: Augenärztliche Untersuchungen, die zur Erfüllung der Aufnahmekriterien durchgeführt werden, müssen von einem zugelassenen Augenarzt innerhalb von 180 Tagen nach dem Studieneintrittsbesuch durchgeführt werden. Die Ergebnisse der Untersuchung müssen zur Einsichtnahme verfügbar sein und in die Krankenakte aufgenommen werden.

Ausschlusskriterien:

• Malignität in der Anamnese innerhalb der letzten 5 Jahre oder aktuelle Malignität, die eine zytotoxische Therapie erfordert. HINWEIS: Eine Vorgeschichte von nicht-melanozytärem Hautkrebs (z. B. Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut) ist kein Ausschluss.
• Vorgeschichte HIV-bedingter opportunistischer Infektionen innerhalb der letzten 5 Jahre. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Protokoll.
• Aktuelle chronische, akute oder wiederkehrende bakterielle, pilzliche oder virale (außer HIV) Infektionen, die nach Ansicht des Standortforschers schwerwiegend sind und innerhalb von 30 Tagen vor der Einreise eine systemische Therapie erforderten
• Vorgeschichte oder aktive Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen, Sklerodermie, schwere Psoriasis, Myokarditis, Uveitis, Pneumonitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Optikusneuritis, Myasthenia gravis, Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose und/oder Hyperthyreose, Autoimmunthyreoiditis oder Sarkoidose. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Protokoll.
• Vorgeschichte entzündlicher Erkrankungen des Auges, einschließlich Uveitis (Iritis, Endophthalmitis, Skleritis, Retinitis – einschließlich viraler oder anderer infektiöser Retinitis) und chronischer oder wiederkehrender postoperativer Entzündungen. HINWEIS: Eine Vorgeschichte von selbstlimitierender Konjunktivitis, Blepharitis oder Hordeolum (Gerstenkorn) ist KEIN Ausschluss.
• Vorherige Augenbehandlung mit Silikonöltamponade (bei komplexer Netzhautablösung)
• Intraokulare Operation innerhalb von 90 Tagen vor der Einreise oder die voraussichtliche Notwendigkeit einer intraokularen Operation im Verlauf der Studie
• Intraokulare Laser- oder Kryotherapie innerhalb von 90 Tagen vor Studienbeginn oder die voraussichtliche Notwendigkeit einer intraokularen Laser- oder Kryotherapie im Verlauf der Studie
• Hinweise bei der Augenuntersuchung auf eine aktive oder frühere Augenentzündung oder Uveitis
• Schweres Augentrauma in der Vorgeschichte (z. B. penetrierendes Trauma des Auges)
• Schwerer Katarakt oder andere Augenanomalie, die eine angemessene Untersuchung der Hinterkammer und des Fundus ausschließt
• Aktive Infektion oder Entzündung des Auges innerhalb von 30 Tagen vor der Einreise, die eine systemische oder topische Therapie erfordert oder nach Ansicht des Studienleiters die Bewertung während der Studie und die Patientensicherheit erschweren würde. HINWEIS: Eine selbstlimitierende allergische Konjunktivitis in der Vorgeschichte ist KEIN Ausschluss. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Protokoll.
• Andere Immunschwäche als HIV
• Stillen
• Bekannte Allergie/Empfindlichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Bestandteilen von BMS-936559 (Anti-PD-L1) oder seiner Formulierung
• Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würde
• Akute oder schwere Erkrankung, die nach Ansicht des Standortforschers eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 30 Tagen vor der Einreise erfordert
• Verwendung von Immunmodulatoren (z. B. Interleukinen, Interferonen, Cyclosporin), HIV-Impfstoff, systemischer zytotoxischer Chemotherapie oder Prüftherapie innerhalb von 60 Tagen vor Studienbeginn. HINWEIS: Teilnehmer, die stabile physiologische Glukokortikoiddosen erhalten, definiert als Prednison kleiner oder gleich 10 mg/Tag oder ein Äquivalent, werden nicht ausgeschlossen. Stabile physiologische Glukokortikoiddosen sollten für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden. Darüber hinaus werden Teilnehmer, die inhalative oder topische Kortikosteroide erhalten, nicht ausgeschlossen.
• Absicht, im Verlauf der Studie Immunmodulatoren (z. B. IL-2, IL-12, Interferone oder Tumornekrosefaktor [TNF]-Modifikatoren) zu verwenden
• Jede Impfung innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening auf plötzlichen Herzstillstand, vor der Einreise oder der Einreise. Personen, die eine Impfung benötigen, verschieben das SCA-Screening bis 30 Tage nach der Impfung. Alternativ können Impfungen im Anschluss an die Screening-SCA erfolgen, sofern diese mindestens 30 Tage vor der Einreise oder der Einreise erfolgen.
• Aktuelle antivirale HCV-Therapie oder Teilnehmer, die in den letzten 5 Jahren eine HCV-Behandlung erhalten haben
• Positiver Tuberkulose (TB)-Hauttest mit gereinigtem Proteinderivat (PPD) oder Interferon-Gamma-Freisetzungstest (IGRA) beim Screening. HINWEIS: Teilnehmer mit einem vorherigen positiven PPD oder IGRA, die die Prophylaxebehandlung nicht abgeschlossen haben, werden ausgeschlossen.
• Frauen mit reproduktivem Potenzial. Weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Protokoll.
• Vorgeschichte einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)
• Diabetes mellitus Typ I und Typ II
• Teilnehmer mit einem Gewicht unter 50 kg oder über 200 kg. HINWEIS: Für Teilnehmer mit einem Gewicht zwischen 50 kg und 52,9 kg müssen sich die Standorte vor der Anmeldung mit dem A5326-Protokollteam beraten. Das zulässige Blutvolumen, das in einem Zeitraum von 8 Wochen entnommen werden darf, kann bei diesen Teilnehmern geringer sein als bei Teilnehmern mit einem Gewicht von mindestens 53 kg.