Pharmakokinetik von Tasimelteon bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und entsprechenden Kontrollpersonen mit relativ normaler Nierenfunktion

Einschlusskriterien:

Gruppen 1-3

1. Fähigkeit und Akzeptanz, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
2. Männer oder Frauen zwischen 18 und 79 Jahren;
3. Probanden mit einem Body-Mass-Index (BMI) von >18 und <40 kg/m2 (BMI = Gewicht (kg)/[Größe (m)]2);
4. Männer, nicht fruchtbare Frauen (d. h. chirurgisch sterilisiert, wenn der Eingriff 6 Monate vor dem Screening durchgeführt wurde oder das Subjekt postmenopausal ist und 6 Monate vor dem Screening keine Menstruation hatte) oder Frauen im gebärfähigen Alter, die eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anwenden Zeitraum von 35 Tagen vor der ersten Dosierung und ein negativer Schwangerschaftstest bei den Screening- und Baseline-Besuchen; Hinweis 1: Zu den akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung gehören die folgenden: Abstinenz, Vasektomie des Sexualpartners, hormonelle Methoden (d. h. Pille, Hormonspirale, Depo-Provera, Implantate, Pflaster, intravaginales Gerät [NuvaRing]), Intrauterinpessar (IUP [Kupferspiralen]), Diaphragma, Gebärmutterhalskappe oder Kondom mit Spermizidgelee oder -schaum.
5. Bereit und in der Lage, Studienanforderungen und -beschränkungen einzuhalten;

Gruppen 1–2 (Nierenfunktionsstörung)

1. Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion, definiert als

   1. Gruppe 1: Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) im Stadium 5 (eGFR < 15 ml/min/m2), die eine regelmäßige Dialyse erfordert und zu Studienbeginn seit mindestens drei Monaten ein stabiles Dialyseregime erhält; ODER
   2. Gruppe 2: Schwere Nierenfunktionsstörung im Stadium 4 (eGFR ≤ 29 ml/min/m2), aber keine Dialyse erforderlich, berechnet anhand der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease) (Anhang 18.3)
2. Ansonsten allgemein als gesund angesehen, basierend auf der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung, den Vitalfunktionen, dem Elektrokardiogramm und den Labortests beim Screening.

3. Vitalzeichen (nach 3 Minuten Ruhe in halber Rückenlage), die innerhalb der unten aufgeführten Bereiche liegen.

   1. Körpertemperatur zwischen 35,0–37,5 °C;
   2. Systolischer Blutdruck zwischen 100-180 mmHg;
   3. Diastolischer Blutdruck zwischen 60-115 mmHg;
   4. Pulsfrequenz zwischen 40-100 Schlägen pro Minute.

Gruppe 3 (gesunde abgestimmte Kontrollen)

1. Die Probanden in Gruppe 3 müssen hinsichtlich Geschlecht, Raucherstatus, Alter (±10 Jahre) und Body-Mass-Index [normaler BMI (18,00–24,99)] übereinstimmen. Übergewichtiger BMI (25,00–30,99) und fettleibiger BMI (31,00–40,00)] in Gruppe 1 und/oder 2;
2. Die Probanden müssen eine normale Nierenfunktion haben, definiert als eGFR ≥ 80 ml/min/m2, berechnet unter Verwendung der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease) (Anhang 18.3);
3. Die Probanden müssen sich in einem guten Gesundheitszustand befinden, wie aus der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung, dem Elektrokardiogramm, Labortests und der Urinanalyse hervorgeht.

4. Vitalzeichen (nach 3 Minuten Ruhe in halber Rückenlage), die innerhalb der unten aufgeführten Bereiche liegen:

   1. Körpertemperatur zwischen 35,0 – 37,5 °C;
   2. Systolischer Blutdruck zwischen 90 – 150 mmHg;
   3. Diastolischer Blutdruck zwischen 50 – 95 mmHg;
   4. Pulsfrequenz zwischen 40 – 90 Schlägen pro Minute.

Ausschlusskriterien:

Gruppen 1-3

1. Raucher (Konsum von Tabakprodukten in den letzten 3 Monaten), die ihren Konsum während der Aufnahme in die stationäre Einrichtung nicht auf 10 Zigaretten pro Tag oder weniger beschränken können oder wollen.

   A. Hinweis: Rauchen ist ein Übereinstimmungskriterium und die Website sollte versuchen, in jede Gruppe die gleiche Anzahl von Rauchern und Nichtrauchern aufzunehmen.

2. Exposition gegenüber einem Prüfpräparat, einschließlich Placebo, innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der Einnahme;
3. Spende oder Verlust von 400 ml oder mehr Blut innerhalb von zwei Monaten vor der Dosierung;
4. Erhebliche Erkrankung innerhalb der zwei Wochen vor der Dosierung;
5. Beantworten Sie entweder Frage 4 (Aktive Suizidgedanken mit gewisser Handlungsabsicht, ohne spezifischen Plan) oder Frage 5 (Aktive Suizidgedanken mit spezifischem Plan und Absicht) im Abschnitt „Suizidgedanken“ des C-SSRS mit „Ja“ oder antworten Sie „Ja“ zu einem der suizidbezogenen Verhaltensweisen (tatsächlicher Versuch, unterbrochener Versuch, abgebrochener Versuch, vorbereitende Handlung oder Verhalten) im Abschnitt „Suizidverhalten“ der Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS); und die Idee oder das Verhalten erfolgte innerhalb der letzten 6 Monate;
6. Funktionierende Nierentransplantation;
7. Anamnese innerhalb der letzten 2 Jahre einer klinisch signifikanten akuten oder chronischen bronchospastischen Erkrankung, einschließlich Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, behandelt oder nicht behandelt;
8. Behandlung mit einem Arzneimittel, von dem bekannt ist, dass es eine schwere Organtoxizität verursacht (z. B. Chloramphenicol oder Tamoxifen), während der 60 Tage vor dem Screening-Besuch;
9. Teilnahme an einer früheren BMS-214778/VEC-162-Studie;
10. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch gemäß DSM-IV, Diagnosekriterien für Drogen- und Alkoholmissbrauch, innerhalb der 12 Monate vor dem Screening oder Anzeichen eines solchen Missbrauchs, wie aus den während des Screenings und den Basisbesuchen durchgeführten Labortests hervorgeht. Ein positives Drogenscreening in den Gruppen 1 und 2 ist akzeptabel, wenn dokumentiert ist, dass den Probanden das entsprechende Medikament verschrieben wurde;
11. Vorgeschichte einer Immunschwäche, einschließlich eines positiven HIV-Testergebnisses (ELISA und Western Blot);
12. Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Testergebnis;

13. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der die Absorption, Verteilung oder Ausscheidung eines Arzneimittels erheblich verändern könnte. Der Ermittler sollte sich von Beweisen zu einem der folgenden Punkte leiten lassen:

    1. Vorgeschichte von klinisch signifikantem entzündlichem Darmsyndrom, Gastritis, Geschwüren, gastrointestinalen oder rektalen Blutungen;
    2. Vorgeschichte größerer Magen-Darm-Operationen wie Gastrektomie, Gastroenterostomie oder Darmresektion;
    3. Pankreasverletzung oder Pankreatitis in der Vorgeschichte;
    4. Anamnese oder Vorliegen einer Lebererkrankung oder Leberschädigung, wie durch Laborwerte wie SGOT, SGPT, GGT, alkalische Phosphatase oder Serumbilirubin angezeigt, die 1,5-mal höher als die Obergrenze des Normalwerts sind;
14. Klinisch signifikante EKG-Anomalien oder Vitalzeichenanomalien beim Screening oder eine Vorgeschichte von instabilen, schweren oder klinisch signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Angina pectoris, Herzversagen, AV-Block zweiten/dritten Grades);
15. Personen, die nicht zugelassene verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente einnehmen; Alle Begleitmedikamente müssen vor der Einschreibung mit dem Sponsor besprochen und von diesem genehmigt werden.
16. Eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Tasimelteon oder Tasimelteon-ähnliche Arzneimittel, einschließlich Melatonin;
17. Schwangere oder stillende Weibchen;
18. Unfähigkeit, das Studienmedikament im Ganzen zu schlucken;
19. Jeder andere vom klinischen Prüfer festgestellte triftige medizinische Grund.

Gruppen 1 – 2 (Nierenfunktionsstörung)

1. Probanden mit klinisch signifikanten abnormalen Befunden, die bei körperlicher Untersuchung, EKG oder Laboruntersuchung nicht mit einer klinischen Erkrankung vereinbar sind;
2. Nachweis einer fortschreitenden Nierenerkrankung innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening;
3. Akutes Nierenversagen oder nephrotisches Syndrom;
4. Aktuelle Hämaturie urologischen Ursprungs;
5. Jede signifikante Änderung der Medikamente zur chronischen Behandlung, wie vom klinischen Prüfer festgestellt.

Gruppe 3 (gesunde abgestimmte Kontrollen)

1. Verwendung nicht zugelassener verschreibungspflichtiger Medikamente innerhalb eines Monats nach der Dosierung und rezeptfreier Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung;
2. Anamnese oder Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion, angezeigt durch abnormale (>ULN) Kreatinin- oder Harnstoffwerte oder abnormale Urinbestandteile (z. B. Albuminurie).
3. Ein positives Hepatitis-C-Testergebnis.