Niedrigenergie-Stoßwellentherapie (LE-SWT): Eine neuartige Behandlung für chronische Nierenerkrankungen

1.0 Hintergrund

1.1 Definitionen einer chronischen Nierenerkrankung

Die Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) der National Kidney Foundation (NKF) definiert chronische Nierenerkrankung entweder als Nierenschädigung oder als verminderte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 für 3 oder mehr Monate.

Unabhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie führt die Zerstörung der Nierenmasse mit irreversibler Sklerose und dem Verlust von Nephronen zu einem fortschreitenden Rückgang der GFR. Die verschiedenen Stadien einer chronischen Nierenerkrankung bilden zeitlich ein Kontinuum. Im Jahr 2002 veröffentlichte K/DOQI seine Klassifikation der Stadien der chronischen Nierenerkrankung (CKD) wie folgt:

Stadium 1: Nierenschaden mit normaler oder erhöhter GFR (>90 ml/min/1,73). m2)

Stufe 2: Leichte Reduzierung der GFR (60–89 ml/min/1,73). m2)

Stufe 3: Mäßige Reduzierung der GFR (30–59 ml/min/1,73). m2)

Stufe 4: Starke Verringerung der GFR (15–29 ml/min/1,73). m2)

Stadium 5: Nierenversagen (GFR<15 ml/min/1,73 m2)

1.2 Epidemiologie

Es gibt eine steigende Inzidenz und Prävalenz von Nierenversagen mit schlechten Ergebnissen und hohen Kosten. Die Third National Health and Examination Survey (NHANES III) schätzte die Prävalenz chronischer Nierenerkrankungen bei Erwachsenen in den Vereinigten Staaten auf 11 % (19,2 Millionen). Die Prävalenz chronischer Nierenerkrankungen im Stadium 1–4 stieg von 10 % im Zeitraum 1988–1994 auf 13,1 % im Zeitraum 1999–2004. Dieser Anstieg lässt sich teilweise durch die Zunahme der Prävalenz von Diabetes und Bluthochdruck erklären, den beiden häufigsten Ursachen chronischer Nierenerkrankungen. Daten des United States Renal Data System (USRDS) zeigen, dass die Prävalenz chronischer Niereninsuffizienz zwischen 1990 und 2001 um 104 % zugenommen hat und die Inzidenzraten zwischen 1992 und 2008 um 30 % gestiegen sind.

Die diabetische Nephropathie ist eine der verheerendsten Komplikationen von Diabetes. Sie bleibt die häufigste Ursache für terminale Niereninsuffizienz (ESRD) und macht 44 % der Fälle von terminaler Niereninsuffizienz in den Vereinigten Staaten aus.

1.3 Ätiologie

Der wichtigste Einzelfaktor, der für die zunehmende Inzidenz von CKD verantwortlich ist, ist Diabetes mellitus. Zu den Nierenerkrankungen zählen Albuminurie, Bluthochdruck und eine Verschlechterung der Nierenfunktion. Für die Langzeitprognose ist eine Blutdruckkontrolle, die bei Diabetikern nur schwer zu erreichen ist, zwingend erforderlich.

1.4 Prognose

Bei vielen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung kann es zu terminaler Niereninsuffizienz kommen. Die Geschwindigkeit des Fortschreitens hängt von der zugrunde liegenden Diagnose, von der erfolgreichen Umsetzung sekundärpräventiver Maßnahmen und vom individuellen Patienten ab.

In jedem Alter weisen Dialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Vergleich zu Nicht-Dialysepatienten und Personen ohne Nierenerkrankung eine deutlich erhöhte Morbidität und Mortalität auf.

1.5 Behandlung

Die medizinische Versorgung von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung konzentriert sich in der Regel auf Folgendes:

• Verzögerung oder Stoppen des Fortschreitens einer chronischen Nierenerkrankung
• Behandlung der pathologischen Manifestationen einer chronischen Nierenerkrankung

Es gibt jedoch keine Behandlungsmöglichkeiten, um die Auswirkungen der CKD umzukehren.

2,0 Ziel

Ziel dieser Studie ist es zu zeigen, dass die Behandlung mit niederenergetischen Stoßwellen die Nierenfunktion bei Diabetikern verbessert oder stabilisiert – und dadurch möglicherweise die Morbidität und Mortalität der Patienten verringert.

3.0 Hypothese

Die Forscher gehen davon aus, dass die Niedrigenergie-Stoßwellentherapie (LE-SWT) an den Nieren von Diabetikern mit dem MODULITH SLX-F2-Lithotripter durchgeführt wurde:

1. Erhöht die glomeruläre Funktion, gemessen anhand der Chrom-EDTA-Clearance 3, 6 und 18 Monate nach der Behandlung.
2. Stimuliert die Freisetzung von Stickoxid (NO), gemessen als erhöhte Werte an NO-Metaboliten, Nitrat und Nitrit sowie zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) im Punkturin des Patienten.
3. Verursacht keine erhöhten Markerwerte für tubuläre und glomeruläre Schäden im Urin, d. h. Neutrophilen-Gelatinase-assoziiertes Lipocalin (NGAL) und Albumin.
4. Induziert die Angiogenese und verhindert die Fibrose im Nierengewebe, wie die Histologie der Nierenbiopsie zeigt. Darüber hinaus schützt LE-SWT vor der Zerstörung der glomerulären Basallamina, wie sie elektronenmikroskopisch sichtbar ist.
5. Verbessert die selbstberichtete Lebensqualität, gemessen mithilfe der Gesundheitsumfrage Short Form 36 Version 2 (SF-36v2).
6. Verursacht keine klinischen Nebenwirkungen

Die Forscher testen die Hypothese in einer Interventionsstudie, bei der 30 Diabetiker mit mittelschwerem chronischem Nierenversagen über 3 Wochen mit 6 LE-SWT-Sitzungen an den Nieren behandelt werden sollen.

4.0 LE-SWT-Behandlung

Lithotripter: Die Behandlung erfolgt mit dem MODULITH SLX-F2 mit B+W- oder Farbdoppler-Ultraschallsystem.

Der Patient liegt während der Behandlung auf dem Rücken, eine Analgesie ist nicht erforderlich, da das Energieniveau der Behandlung sehr niedrig ist. Die Niere wird im Line-Ultraschall lokalisiert (keine Röntgenbestrahlung).

Pro Sitzung werden 3000 Schocks mit einer Frequenz von 4 Hz auf jede Niere ausgeübt. Die Niere wird in drei Behandlungsbereiche unterteilt, wobei auf jeden Behandlungsbereich 1000 Stoßwellen angewendet werden. Die Patienten erhalten 3 Wochen lang 2 Sitzungen pro Woche. Die Stoßwellentherapie dauert für jede Niere etwa 15 Minuten. Die Gesamtbehandlungszeit pro Sitzung beträgt ca. 40 Minuten (einschließlich 10 Minuten für die Vorbereitung und Ultraschalllokalisierung).

5.0 Ethische Überlegungen

Die Forscher gehen nicht davon aus, dass es bei dieser Studie zu nennenswerten ethischen Problemen kommen wird. Die Behandlung von Nierensteinen mit der extrakorporalen Stoßwellenlithotripsie (ESWL) mit 10-facher Energie wird weltweit seit mehr als 25 Jahren eingesetzt. Nach diesen Behandlungen wurden keine Nierenschäden gemeldet, mit Ausnahme eines Hämatoms, wenn der Patient eine gerinnungshemmende Behandlung erhielt. Die Teilnehmer werden klinisch engmaschig überwacht, einschließlich Blut- und Urintests. Der Blutdruck wird nach jeder Behandlung und zu den angegebenen Zeitplänen gemessen.

Geplant sind Studien, darunter Chrom-EDTA-Clearance-Messung, Renographie und eine Nierenbiopsie. Die Nierenbiopsie wird in der Abteilung für Nephrologie des Universitätsklinikums Odense durchgeführt und erfolgt nach den von der Abteilung genehmigten Anweisungen und ist, abgesehen von der Blutungsgefahr, mit keinem höheren Risiko verbunden.

Die Chrom-EDTA-Clearance ist mit einer geringen Strahlendosis verbunden. Der injizierte Tracer enthält eine geringe Menge Radioaktivität, was zu einer Strahlendosis führt, die der Absorption einer Standard-Röntgenaufnahme der Lunge entspricht. Gemäß den Richtlinien des Health Board entspricht dies 0,1 mSv oder 1/10 der Hintergrundstrahlung. Die Hintergrundstrahlung ist die Strahlungsdosis, die der Mensch jährlich aus der Umwelt (zum Beispiel Weltraum, Erde, Luft, Trinkwasser und Nahrung) erhält.

Auch die Renographie ist mit einer geringen Strahlendosis verbunden. Die radioaktive Dosis beträgt 0,7 Millisievert (mSv). Die Belastung wird verringert, wenn radioaktive Stoffe mit dem Urin ausgeschieden werden.

Abgesehen von einer möglichen Verbesserung ihrer Nierenfunktion haben die Patienten keinen unmittelbaren Nutzen aus der Teilnahme. Die Patienten werden sowohl mündlich als auch schriftlich informiert.

6.0 Einverständniserklärung und Patientenrechte

Vor der Aufnahme in das Projekt sollte der Patient eine schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an diesem klinischen Projekt erteilen, nachdem er umfassend mündlich und schriftlich über die experimentell wichtigen Details, Risiken und Nachteile aufgeklärt wurde. Der Patient erhält außerdem die Patienteninformation und eine Kopie der unterschriebenen Einverständniserklärung sowie einen individuellen Zeitplan für das Projekt. Potenziellen Teilnehmern wird die Anwesenheit einer dritten Person während des Informationsprozesses empfohlen. Sie werden darauf hingewiesen, dass sie Anspruch auf Prüfung vor einer endgültigen Entscheidung haben und dass die Einwilligung jederzeit widerrufen werden kann.

Der Patient muss schriftlich zustimmen. Die gegebenen schriftlichen und mündlichen Informationen sowie die Einwilligung des Patienten werden durch den leitenden Prüfer Sune Møller Jeppesen und eigenhändig datierte Unterschriften des Patienten bestätigt.

Der Prüfer darf keine speziell für dieses klinische Projekt erforderliche Studie durchführen, bevor er eine gültige Einverständniserklärung eingeholt hat.

Die Namen der Patienten werden geheim gehalten. Die Patienten werden zur Beurteilung und Dokumentation der ihnen zu Beginn zugewiesenen Patientennummer identifiziert. Patienten werden durch Teilnahmeinformationen über die Vertraulichkeit und Patientenrechte aufgeklärt.

Die unterzeichneten Einverständniserklärungen verbleiben beim Prüfer. Der Prüfer ist verpflichtet, diese Formulare auf Verlangen einzusehen. Der Prüfer führt eine Liste mit den Nummern und Namen der Patienten, damit ihre Unterlagen – falls gewünscht – zu einem späteren Zeitpunkt bereitgestellt werden können. Beide Einverständniserklärungen und die Patientennummernliste müssen 10 Jahre lang aufbewahrt werden.

7.0 Perspektiven der Studie

Die Perspektive dieser Studie besteht darin, zu zeigen, dass LE-SWT eine harmlose Behandlung für CKD ist, die den Grad der Nephropathie verbessert. LE-SWT ist eine nicht-invasive und schmerzfreie Behandlung und das Verfahren ist einfach durchzuführen. Derzeit gibt es keine Behandlung, um die Auswirkungen der diabetischen CNE umzukehren, und nur eine langfristige medizinische Intervention kann das Fortschreiten der Krankheit aufhalten. Angesichts der Morbidität und Mortalität betroffener Diabetiker und der Gesundheitskosten bei CKD besteht Bedarf an der Erforschung neuer Therapien für CKD. Angesichts der Einfachheit von LE-SWT glauben die Forscher, dass die Möglichkeit besteht, dass die Behandlung selbst bei bescheidenen Ergebnissen kosteneffektiv sein könnte, obwohl eine solche Analyse den Rahmen dieser Studie sprengen würde.

8.0 Veröffentlichungspolitik

Die Ergebnisse dieses Projekts sollen in internationalen und nationalen medizinischen Fachzeitschriften veröffentlicht werden. Hauptforscher Sune Møller Jeppesen wird Erstautor und Professor Lars Lund Letzter Autor der Artikel sein. Die Rangfolge der anderen Teilnehmer richtet sich nach internationalen Richtlinien.