Low Energy Shockwave Therapy (LE-SWT): uusi hoitomuoto krooniseen munuaissairauteen

1.0 Tausta

1.1 Kroonisen munuaissairauden määritelmät

Kansallisen munuaissäätiön (NKF) munuaistautien tulosten laatualoite (K/DOQI) määrittelee kroonisen munuaissairauden joko munuaisvaurioksi tai glomerulusten suodatusnopeuden (GFR) laskuksi, joka on alle 60 ml/min/1,73 m2. 3 tai useamman kuukauden ajan.

Riippumatta taustalla olevasta etiologiasta, munuaisten massan tuhoutuminen, johon liittyy peruuttamaton skleroosi ja nefronien menetys, johtaa GFR:n asteittaiseen heikkenemiseen. Kroonisen munuaissairauden eri vaiheet muodostavat jatkumon ajassa. Vuonna 2002 K/DOQI julkaisi kroonisen munuaissairauden (CKD) vaiheiden luokituksen seuraavasti:

Vaihe 1: Munuaisvaurio normaalilla tai kohonneella GFR:llä (>90 ml/min/1,73) m2)

Vaihe 2: GFR:n lievä lasku (60-89 ml/min/1,73 m2)

Vaihe 3: Kohtuullinen GFR:n väheneminen (30-59 ml/min/1,73 m2)

Vaihe 4: GFR:n vakava lasku (15-29 ml/min/1,73 m2)

Vaihe 5: Munuaisten vajaatoiminta (GFR < 15 ml/min/1,73 m2)

1.2 Epidemiologia

Munuaisten vajaatoiminnan ilmaantuvuus ja esiintyvyys lisääntyy, ja tulokset ovat huonot ja kustannukset ovat korkeat. Third National Health and Examination Survey (NHANES III) arvioi, että kroonisen munuaissairauden esiintyvyys aikuisilla Yhdysvalloissa oli 11 % (19,2 miljoonaa). Kroonisen munuaissairauden vaiheiden 1–4 esiintyvyys nousi 10 prosentista vuosina 1988–1994 13,1 prosenttiin vuosina 1999–2004. Tämä kasvu selittyy osittain diabeteksen ja verenpainetaudin yleisyyden lisääntymisellä, jotka ovat kaksi yleisintä kroonisen munuaissairauden syytä. Yhdysvaltain munuaistietojärjestelmän (USRDS) tiedot osoittavat, että kroonisen munuaisten vajaatoiminnan esiintyvyys kasvoi 104 prosenttia vuosina 1990–2001 ja ilmaantuvuus on noussut 30 prosenttia vuosina 1992–2008.

Diabeettinen nefropatia on yksi diabeteksen tuhoisimmista komplikaatioista. Se on edelleen pääasiallinen loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) syy, ja sen osuus on 44 % loppuvaiheen munuaissairauden tapauksista Yhdysvalloissa.

1.3 Etiologia

Tärkein yksittäinen tekijä, joka on vastuussa kroonisen munuaisten vajaatoiminnan lisääntymisestä, on diabetes mellitus. Munuaisoireisiin kuuluvat albuminuria, verenpainetauti ja munuaisten toiminnan heikkeneminen. Verenpaineen hallinta, jota diabeetikoilla on vaikea saavuttaa, on pakollinen pitkän aikavälin ennusteen kannalta.

1.4 Ennuste

Monet potilaat, joilla on krooninen munuaissairaus, voivat edetä ESRD:hen. Etenemisnopeus riippuu taustalla olevasta diagnoosista, sekundaaristen ehkäisevien toimenpiteiden onnistumisesta ja yksittäisestä potilaasta.

Dialyysihoitoa saavilla ESRD-potilailla on kaikissa ikäryhmissä merkittävästi lisääntynyt sairastuvuus ja kuolleisuus verrattuna ei-dialyysipotilaisiin ja henkilöihin, joilla ei ole munuaissairauksia.

1.5 Hoito

Kroonisen munuaissairauden potilaiden sairaanhoito keskittyy yleensä seuraaviin:

• Kroonisen munuaissairauden etenemisen viivästäminen tai pysäyttäminen
• Kroonisen munuaissairauden patologisten ilmentymien hoito

Mitään hoitoja ei kuitenkaan ole saatavilla CKD:n vaikutusten kumoamiseen.

2.0 Tavoite

Tämän tutkimuksen tavoitteena on osoittaa, että Low Energy Shockwave -hoito parantaa tai stabiloi munuaisten toimintaa diabeetikoilla ja siten mahdollisesti vähentää potilaiden sairastuvuutta ja kuolleisuutta.

3.0 Hypoteesi

Tutkijat olettavat, että Low Energy Shockwave Therapy (LE-SWT) suoritettiin diabeetikkojen munuaisissa MODULITH SLX-F2 -litotripterillä:

1. Lisää glomerulusten toimintaa kromi-EDTA-puhdistumalla mitattuna 3, 6 ja 18 kuukautta hoidon jälkeen.
2. Stimuloi typpioksidin (NO) vapautumista mitattuna NO-metaboliitin, nitraatin ja nitriitin sekä syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) lisääntyneenä pitoisuutena potilaiden pistevirtsassa.
3. Ei aiheuta lisääntynyttä virtsaan tubulaaristen ja munuaiskerästen vaurioiden merkkiaineiden määrää, ts. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) ja albumiini.
4. Indusoi angiogeneesiä ja ehkäisee fibroosia munuaiskudoksessa, kuten munuaisbiopsian histologia osoittaa. Lisäksi LE-SWT suojaa glomerulaarisen tyvikalvon tuhoutumiselta, kuten elektronimikroskopia paljastaa.
5. Parantaa omakohtaista elämänlaatua mitattuna Short Form 36 version 2 (SF-36v2) terveyskyselyn avulla.
6. Ei aiheuta kliinisiä sivuvaikutuksia

Tutkijat testaavat hypoteesia interventiotutkimuksessa, jossa 30 diabeetikkoa, joilla on kohtalainen krooninen munuaisten vajaatoiminta, hoidetaan kuudella LE-SWT-istunnolla munuaisissa 3 viikon aikana.

4.0 LE-SWT hoito

Litotripteri: Hoito suoritetaan MODULITH SLX-F2:lla B+W- tai Color Doppler -ultraäänijärjestelmällä.

Hoidon aikana potilas makaa selällään, kipulääkitystä ei tarvita, koska hoidon energiataso on erittäin alhainen. Munuaiset lokalisoidaan linja-ultraäänellä (ei röntgensäteilyä).

Kuhunkin munuaiseen kohdistetaan 3 000 iskua taajuudella 4 Hz. Munuainen jaetaan kolmeen hoitoalueeseen, mukaan lukien 1000 shokkiaaltoa kullekin hoitoalueelle. Potilaat saavat 2 hoitokertaa viikossa 3 viikon ajan. Iskuaaltohoito kestää noin 15 minuuttia jokaista munuaista kohden. Kokonaishoitoaika per istunto on noin 40 minuuttia (sisältäen 10 minuuttia valmisteluun ja ultraäänipaikannukseen).

5.0 Eettiset näkökohdat

Tutkijat eivät odota tämän tutkimuksen aiheuttavan merkittäviä eettisiä ongelmia. Munuaiskivien hoitoa kehonulkoisella shokkiaaltolitotripsialla (ESWL), joka käyttää 10 kertaa enemmän energiaa, on käytetty maailmanlaajuisesti yli 25 vuoden ajan. Näiden hoitojen jälkeen ei ole raportoitu munuaisvaurioita lukuun ottamatta hematoomaa, jos potilaalle on annettu antikoagulanttihoitoa. Osallistujia seurataan tarkasti kliinisesti, mukaan lukien veri- ja virtsatestit. Verenpaine mitataan jokaisen hoidon jälkeen ja määrättyjen aikataulujen mukaisesti.

Suunnitteilla on tutkimuksia, mukaan lukien kromi-EDTA-puhdistumamittaus, renografia ja munuaisbiopsia. Munuaisbiopsia tehdään Odensen yliopistollisen sairaalan nefrologian osastolla, ja se tehdään osaston hyväksymien ohjeiden mukaisesti, eikä siihen liity verenvuotoriskin lisäksi suurempia riskejä.

Kromi-EDTA-puhdistuma liittyy pieneen säteilyannokseen. Injektoitu merkkiaine sisältää pienen määrän radioaktiivisuutta, mikä johtaa säteilyannokseen, joka vastaa tavallisen keuhkojen röntgenkuvan absorptiota. Terveyslautakunnan määräysten mukaan tämä vastaa 0,1 mSv:tä eli 1/10 taustasäteilystä. Taustasäteily on säteilyannos, jonka ihminen saa vuosittain ympäristöstään (esimerkiksi avaruudesta, maasta, ilmasta, juomavedestä ja ruoasta).

Renografiaan liittyy myös pieni säteilyannos. Radioaktiivinen annos on 0,7 millisievertiä (mSv). Kuormitus vähenee, kun radioaktiivinen aine erittyy virtsaan.

Potilaat eivät saa osallistumisesta mitään välittömiä etuja, lukuun ottamatta mahdollista munuaistoiminnan paranemista. Potilaita informoidaan sekä suullisesti että kirjallisesti.

6.0 Tietoinen suostumus ja potilaan oikeudet

Ennen hankkeeseen osallistumista potilaan tulee antaa kirjallinen suostumus osallistua tähän kliiniseen projektiin sen jälkeen, kun hänelle on tiedotettu sekä suullisesti että kirjallisesti kattavasti kokeellisista tärkeistä yksityiskohdista, riskeistä ja haitoista. Potilaalle annetaan myös potilastiedot ja kopio allekirjoitetusta suostumuslomakkeesta sekä yksilöllinen aikataulu projektille. Mahdollisille osallistujille suositellaan kolmannen osapuolen läsnäoloa tiedotusprosessin aikana. Heille kerrotaan, että heillä on oikeus harkintaan ennen lopullisen päätöksen tekemistä ja että suostumus voidaan milloin tahansa peruuttaa.

Potilaan on annettava kirjallinen suostumus. Annetut kirjalliset ja suulliset tiedot sekä potilaan suostumus vahvistetaan päätutkija Sune Møller Jeppesen ja potilaan yksikätiset päivätyt allekirjoitukset.

Tutkija ei saa suorittaa mitään tutkimuksia, jotka vaaditaan erityisesti tätä kliinistä hanketta varten, ennen kuin hän on saanut pätevän tietoisen suostumuksen.

Potilaiden nimet pidetään salassa. Potilaat tunnistetaan alussa heille myönnetyn potilasnumeron arviointia ja dokumentointia varten. Potilaita tiedotetaan luottamuksellisuudesta ja potilaan oikeuksista osallistumistietojen kautta.

Allekirjoitetut tietoon perustuvat suostumuslomakkeet jäävät tutkijalle. Tutkijan on tarkastettava nämä lomakkeet pyynnöstä. Tutkija pitää luetteloa potilaiden numeroista ja nimistä, jotta heidän tiedot - haluttaessa - voidaan toimittaa myöhemmin. Sekä suostumuslomakkeita että potilasnumeroluetteloa on säilytettävä 10 vuotta.

7.0 Tutkimuksen näkökulmat

Tämän tutkimuksen tavoitteena on osoittaa, että LE-SWT on vaaraton krooninen munuaistautien hoitomuoto, joka parantaa nefropatian astetta. LE-SWT on ei-invasiivinen ja kivuton hoito, ja toimenpide on helppo suorittaa. Tällä hetkellä ei ole saatavilla hoitoa diabeettisen CKD:n vaikutusten kumoamiseen, ja vain pitkäaikainen lääketieteellinen interventio voi pysäyttää taudin etenemisen. Ottaen huomioon sairastuneiden diabeetikkojen sairastuvuuden ja kuolleisuuden sekä kroonisen munuaisten vajaatoiminnan terveydenhuollon kustannukset, on kysyntää uusien kroonisten munuaisten hoitomuotojen tutkimiselle. LE-SWT:n yksinkertaisuuden vuoksi tutkijat uskovat, että hoito voi olla kustannustehokasta jopa vaatimattomilla tuloksilla, vaikka tällainen analyysi ei kuulu tämän tutkimuksen piiriin.

8.0 Julkaisupolitiikka

Tämän projektin tuloksia on tarkoitus julkaista kansainvälisissä ja kansallisissa lääketieteellisissä julkaisuissa. Päätutkija Sune Møller Jeppesen on ensimmäinen kirjoittaja ja professori Lars Lund viimeinen kirjoittaja artikkeleissa. Muut osallistujat sijoittuvat kansainvälisten ohjeiden mukaan.