Wirksamkeit der subkutanen Injektion von Etanercept bei mittelschwerer und schwerer Kniearthrose (ESIETNKOA)

1. Hintergrund:

   Arthrose (Osteoarthritis, OA) ist eine häufige Gelenkerkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch rezidivierende Gelenkschmerzen, Schwellungen, Zunahme des Krankheitsstatus, Gelenkdeformität und Aktivitätsstörungen.

   Die Pathogenese von OA ist noch nicht vollständig geklärt. Es kann mit einer Vielzahl von Faktoren in Verbindung gebracht werden, wie zum Beispiel: Mechanik, Biochemie, Genetik und so weiter. Sein Hauptmerkmal ist das Ungleichgewicht zwischen Synthese und Abbau von Gelenkknorpelzellen. Das Ungleichgewicht kann sich auf Zellalterung, Zellapoptose, lokale Entzündungsfaktoren in Gelenken sowie Stressmechanismen und so weiter beziehen.

   OA entwickelt sich normalerweise in belasteten und aktiven Gelenken, wie z. B.: Knie, Wirbelsäule (Hals- und Lendenwirbelsäule), Hüfte und Sprunggelenk, Handgelenke usw. Die erste Sitzung des National Health and Nutrition Survey (The first National Health and Nutrition Examination Survey, NHANESI) ergab, dass 12 % der Menschen in den Vereinigten Staaten gemäß der klinischen Diagnose von OA mindestens ein Gelenk haben. Das Röntgenergebnis zeigt, dass die Prävalenzrate der Knie-OA bei amerikanischen Erwachsenen 14 % und 37 % beträgt, und Frauen sind häufiger. männlich ist 55% .

   Die OA auf Chinesisch tritt eher bei älteren Frauen als bei Männern auf. Die Prävalenzrate könnte bei Menschen über 60 Jahren bis zu 50 % und bei 75-Jährigen 80 % betragen.

   Osteoarthritis-Patienten leiden unter enormen Schmerzen, und dies verursacht eine enorme wirtschaftliche Belastung für die Gesellschaft, und es wird zu einer ernsthaften Auswirkung auf die soziale Produktivität und führt zu einer enormen wirtschaftlichen Belastung.

   In den Vereinigten Staaten kostet Arthrose 1,855 Milliarden Dollar pro Jahr und bei 27 Millionen Patienten, und Frauen geben 6212 Dollar pro Jahr aus, Männer 4730 Dollar pro Jahr; OA kostet 1 % ~ 2,5 % des Bruttoinlandsprodukts (BIP) in den Vereinigten Staaten, Großbritannien, Frankreich, Kanada, Australien und anderen entwickelten Ländern. Es gibt keine Belastung durch Wirtschaftsdaten von OA in China.

   Klassifikationskriterien der Kniearthrose

   Entsprechend den betroffenen Bereichen kann OA in Knie-OA, Hüft-OA, Hand-OA (distale Interphalangealgelenke, die ersten Handflächengelenke), Fuß-OA (erste Plantar-Zehen-Gelenke, Ferse) usw. unterteilt werden.

   Kniegelenksarthrose ist die häufigste klinische Erkrankung. Die Klassifikation der Knie-OA enthält klinische Kriterien und auch klinische und bildgebende Kriterien in den modifizierten Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) in Klassifikationskriterien für Osteoarthritis.

   Knie-Osteoarthritis tritt normalerweise mit offensichtlichen Frikativen, Knochenvergrößerung, Baker-Zyste-Expansion und Gelenkerguss auf und ist im Allgemeinen nicht mit Hautrötungen verbunden.

   Die häufigste Deformität tritt in schweren Fällen mit Varus auf, kann aber auch in der frühen milden Erkrankung auftreten. Dieser klinisch offensichtliche Varus kann ein prädiktiver Faktor während des Krankheitsverlaufs sein. Dass der Quadrizeps schwach wird, ist ein veränderlicher Risikofaktor für das Fortschreiten der OA-Krankheit im frühen Knie, insbesondere bei Frauen. Muskelatrophie tritt im späten Stadium der Krankheitsprogression auf. Und es bringt eine enorme Krankheitslast für die Patienten mit sich.

   Behandlung von Knie-OA

   Ziel der Behandlung ist es, Schmerzen zu lindern, das Fortschreiten von Krankheiten zu verhindern und zu verzögern, die Gelenkfunktion zu schützen, die Lebensqualität zu verbessern. Die Behandlung sollte individuell erfolgen. Die Krankheitsrisikofaktoren des Patienten sollten vollständig berücksichtigt werden, einschließlich: Veränderung der Gelenkstruktur, Grad der Entzündung und Schmerzen, gleichzeitiger Krankheitsstatus und andere spezifische Situationen und Zustände. Der Behandlung sollte Priorität eingeräumt werden, um eine nicht-medikamentöse Therapie mit einer medikamentösen Therapie zu kombinieren. Die Operation sollte durchgeführt werden, wenn es notwendig ist.

   Nicht-medikamentöse Therapie umfasst psychosoziale Intervention, Gewichtsabnahme, angemessene Bewegung, physikalische Therapie, einschließlich Wärmetherapie, Spa-Therapie usw.) usw.

   Die medikamentöse Therapie umfasst hauptsächlich Medikamente, die äußerlich verwendet werden, Medikamente, die im ganzen Körper verwendet werden, und Medikamente, die intraartikulär injiziert werden.

   Zu den topischen Arzneimitteln gehören: Capsaicin, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDS) zur äußerlichen Anwendung und Lidocain nur zur äußerlichen Anwendung.

   Systemische Medizin umfasst: a: Nicht-Opiat-Medikament. Paracetamol ist die erste Wahl der OA-Behandlung, und der Hauptgrund ist, dass es weniger Nebenwirkungen und eine gute heilende Wirkung hat. b: NSAIDs. Es gibt zwei Wirkungen von NSAIDs: schmerzlindernd und entzündungshemmend, was am häufigsten zur Kontrolle von OA-Symptomen verwendet wird. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Symptome, Nieren- oder Leberschäden, Auswirkungen auf die Thrombozytenfunktion und können das Risiko kardiovaskulärer Nebenwirkungen erhöhen. c: Opioid-Analgetika. Es kann in Betracht gezogen werden, wenn die Schmerzen nach nicht-medikamentöser und medikamentöser Behandlung immer noch schwer zu kontrollieren sind.

   Intraartikuläre Arzneimittelinjektion, einschließlich: intraartikuläre Injektion von Glucocorticoid- und Hyaluronsäurederivaten.

   Forschung zur Anwendung von TNF-α bei OA:

   TNF-α und IL1 spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Osteoarthritis, IL1-beta wird im mittleren bis späten Verlauf von OA häufig stark exprimiert. Im OA-Flare-Verlauf steigen TNF-α und IL1-alpha deutlich an; TNF-α wurde als einer der wichtigen Faktoren angesehen, die mit dem Grad der OA-Entzündung assoziiert sind, und das IL1-alpha hat eine signifikante Beziehung zum Beginn der OA-Entzündung.

2. Ziele:

   Primär: Bewertung der Wirksamkeit einer subkutanen Injektion von Etanercept bei mittelschwerer und schwerer Kniearthrose

   Zweitens: Untersuchen Sie die Möglichkeit von Serumzytokinen (TNF-α, L1-α, IL1-β, MMP1, MMP13), die Reaktion auf eine subkutane Injektion von Etanercept bei mittelschwerer und schwerer Kniearthrose vorherzusagen.

3. Patienten:

   Rekrutieren Sie Patienten mit mittelschwerer und schwerer Knie-Osteoarthritis, insgesamt 60 Patienten (gemäß der Klassifikation von „Clinical Image“ der American College of Rheumatology-Kriterien von 1986 bei Osteoarthritis des Knies)

4. Studiendesign:

   Eine 12-wöchige, multizentrische, offene, randomisierte Studie. Patienten mit mittelschwerer und schwerer Kniearthrose, insgesamt 60 Patienten (Austreibungsrate 15 %)

   Die 60 Patienten wurden zufällig in zwei Gruppen eingeteilt:

   Etanercept-Behandlungsgruppe: Etanercept von 50 mg/w, subkutane Injektion Gesundheitsaufklärung, Bewegungs- und Ernährungsberatung; Behandlung: 8 Wochen Regelversorgungsgruppe: Regelversorgungsgruppe, Gesundheitserziehung, Bewegungs- und Ernährungsberatung; Behandlung: 8 Wochen

   Diese Studie hat zwei Phasen:

   1. Screening/Basiszeitraum: - 4 Wochen ~ 0 Wochen;

      Die Patienten sollten vor der Teilnahme an der Studie eine Einwilligungserklärung (ICF) unterschrieben haben.

      Erhalten Sie die Vorgeschichte vor der Behandlung, Krankenakten, Krankheitsgeschichte und demografische Informationen der Patienten. Führen Sie auch einen Schwangerschaftstest (optional), einen HIV-Test (optional), einen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Nachweis (optional), einen Hepatitis-C-Virus (HCV)-Nachweis (optional), eine Elektrokardiogramm-Untersuchung, eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs, einen Tuberkulintest (PPD)-Test durch, Vitalzeichen, körperliche Untersuchung, Blutroutine, Urinroutine und blutbiochemische Untersuchung, bildgebende Untersuchung (anteroposterior/seitlich der Röntgenaufnahme im Kniegelenk, horizontale Position/seitliche Projektion/seitliche seitliche Projektion des Ultraschalls im Knie, Rückenlage im Kniegelenk von MRT (sagittal und koronar werden üblicherweise verwendet), messen Sie die Erythrozytensedimentationsrate (ESR) und das C-reaktive Protein (CRP) und lagern Sie das Serum bei - 80 ° C, um den Serumproteinmarkerspiegel während der Baseline-Periode zu erkennen, und halten Sie gleichzeitig das Plasma auf - 80 ℃.(siehe "9.3 Laborbetrieb"). Erfassen Sie das Ergebnis der Krankheitsbeurteilung zu Studienbeginn und zeichnen Sie den Wert der visuellen analogen Schmerzskala (VAS), den MOS 12-Item Short Form Health Survey (SF12)-Wert, den Knieverletzungs- und Osteoarthritis-Wert (KOOS)-Wert, 30 s auf - Chair Stand Test (CST)-Score, 40 m Fast-paced Walk Test (FPWT)-Score, Ultraschall-Relativ-Index-Score und MRT-Relativ-Index-Score.

   2. Nachsorge: 2, 4, 8, 12 Wochen Supervision.

   In der 2. Woche werden Vitalzeichen, Schmerz-VAS-Score, SF12-Score, KOOS-Score, Zustand der Arzneimittelkombination und unerwünschte Ereignisse als grundlegende Krankheitsbeurteilung aufgezeichnet.

   In der 4. Woche werden die Vitalfunktionen aufgezeichnet und die Blutroutine, die Urinroutine, die Blutbiochemie, die ESR und das CRP untersucht und aufgezeichnet, grundlegende Bewertungsergebnisse gesammelt, wie z. B.: Schmerz-VAS-Score, SF12-Score, KOOS-Score und Zustand von Arzneimittelkombination und unerwünschte Ereignisse werden als grundlegende Krankheitsbeurteilung erfasst.

   In der 8. Woche, 12. Woche werden Vitalfunktionen, Blutroutine, Urinroutine und Blutbiochemie untersucht und aufgezeichnet und eine bildgebende Untersuchung wird durchgeführt (horizontale Position / seitliche Projektion / seitliche seitliche Projektion des Ultraschalls im Knie, Rückenlage des MR im Knie). Gelenk (MRT wird nur in der 8. Woche durchgeführt, sagittal und koronar werden wie üblich verwendet)). Messen Sie die ESR und CRP und lagern Sie das Serum bei – 80 ° C, um den Serumproteinmarkerspiegel während der Grundlinie bis zur 8. Woche und zur 12. Woche zu ermitteln. Lagern Sie gleichzeitig das Plasma bei – 80 ° C (siehe „9.3 Laborbetrieb“). Sammeln Sie das Krankheitsbewertungsergebnis und zeichnen Sie den Schmerz-VAS-Score, SF12-Score, KOOS-Score, 30 s - CST (Chair Stand Test) Score, 40 m FPWT (Fast-paced Walk Test) Score, Ultraschall-Relativ-Index-Score und MRT-Relativ-Index-Score auf . Und der Zustand der Arzneimittelkombination und unerwünschte Ereignisse werden aufgezeichnet.

5. Labortests

   Hauptlaboruntersuchung:

   Ermitteln Sie die TNF-α-, L1-α-, IL1-β-, MMP1- und MMP13-Spiegel im peripheren Blut der Patienten zu Studienbeginn und in der 4. Woche, 8. Woche mithilfe eines enzymgebundenen Immunosorbent-Assays.

6. Bewertung der Heilwirkung/Prüfpunkte:

   Der primäre Kontrollpunkt: in der 8. Woche und 12. Woche Veränderungen des Schmerz-VAS-Scores, KOOS-Scores relativ zum Ausgangswert.

   Die sekundären Kontrollpunkte: nach 8 Wochen und 12 Wochen Veränderungen des SF12-Scores, 30s-CST-Scores, 40-m-FPWT-Scores, Ultraschall-Scores, MRT-Scores, Spiegel von TNF-Alpha, IL1-Alpha, IL1-Beta, MMP1, MMP13 im Serum relativ zu die Grundlinie.

7. Statistische Methoden:

Basierend auf den Heilwirkungsdaten von Patienten, Analyse mit der R-Software oder der statistischen Software Statistical Analysis System (SAS):

Berechnen Sie die Messdaten mit t-Test und Rangtest; Die Rate wird mit dem Chi-Quadrat-Test berechnet.

Führen Sie eine Einzelfaktor- und Mehrfaktor-Regressionsanalyse an Indikatoren für prognostische Basisfaktoren von Patienten (Proteinmarker) und Heilwirkung durch.