Präklinische Verabreichung von lyophilisiertem Plasma zur Behandlung der posttraumatischen Koagulopathie (PREHO-PLYO) (PREHO-PLYO)

Bei schweren traumatischen Blutungen erhält und fördert ein Abfall der Gerinnungsfaktoren die Blutung. Das Plasma ermöglicht durch seinen Beitrag an Gerinnungsfaktoren eine frühzeitige Vorbeugung oder Korrektur dieser posttraumatischen Gerinnungsstörung.

Dieses labile Blutprodukt wurde bisher nur in bewaffneten Konflikten von militärischen medizinischen und chirurgischen Einheiten eingesetzt, die bei externen Operationen (EXOP) eingesetzt wurden, um die logistischen Zwänge der Operationsumgebung und die Notwendigkeit zu erfüllen, unverzüglich therapeutisches Plasma zur Behandlung blutender Opfer zur Verfügung zu haben . Im Gegensatz zu gefrorenem Plasma, das in Krankenhäusern verwendet wird, wird FLYP bei Raumtemperatur gelagert und ist in weniger als 6 Minuten rekonstituiert.

In der zivilen Welt könnte FLYP von Gesundheitseinrichtungen eingesetzt werden, die große logistische Schwierigkeiten haben, die es ihnen nicht erlauben, eine Kühlkette mit Minusgraden sicherzustellen, oder in extremen Notfallsituationen, in denen eine sofortige Versorgung mit therapeutischem Plasma erforderlich ist. Bei dieser zweiten Indikation sollte FLYP verwendet werden, bis das frische gefrorene Plasma aufgetaut und verfügbar ist. Auch der Einsatz in präklinischen Situationen ist aufgrund der sofortigen Verfügbarkeit und Lagerbedingungen gerechtfertigt.

FLYP ist steril und liegt in Pulverform mit einer Restfeuchte von maximal 2 % vor. Es ist in einem sterilen und pyrogen hergestellten Glasfläschchen verpackt.

Das Hauptziel ist die Messung der Wirksamkeit der präklinischen FLYP-Verabreichung im Falle eines traumatischen hämorrhagischen Schocks, beim Auftreten oder der Behandlung einer posttraumatischen Koagulopathie.

Die sekundären Ziele bestehen in der Bewertung der folgenden Ergebnisse:

(1) die Notwendigkeit einer Massivtransfusion (3) die Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation (4) die Überlebensrate an Tag 30 (5) die präklinische Anwendbarkeit von FLYP in der Zivilbevölkerung (die Zusammenstellung technischer und logistischer Schwierigkeiten bei der Verabreichung von FLYP) (6 ) die Prothrombinzeit (PT) bei Krankenhausaufnahme. Normalwerte für PT sind 70 - 130 %.

(7) der Fibrinogenspiegel bei Krankenhausaufnahme (8) die Variation des PT-Spiegels zwischen der präklinischen Einstellung und der Krankenhausaufnahme .

(9) die Schwankung des INR-Niveaus zwischen der vorklinischen Behandlung und der Krankenhauseinweisung .

(10) die Variation des Fibrinogenspiegels zwischen der präklinischen Einstellung und der Krankenhauseinweisung.

Methode

Die Zuordnung der experimentellen Behandlung (FLYP oder Kochsalzlösung) zu jedem Patienten, der eine von 1 bis 140 nummerierte Behandlung erhalten wird, wurde im Voraus unter Verwendung der STATA 14.0-Software durchgeführt.

Art der Randomisierung: Randomisierung in 2er-Blöcken, stratifiziert nach Zentren.

Die Behandlungen werden den Teilnehmern in jedem "präklinischen" Zentrum nach aufsteigender Nummer zugewiesen.

Teilnehmer und Prüfer sind daher hinsichtlich der zugewiesenen Behandlung nicht verblindet. Die statistische Analyse soll jedoch als Blindstudie in Bezug auf das Wissen über die zugewiesene Behandlung durchgeführt werden.

Das geplante Versuchsdesign ist für alle präklinischen Untersuchungszentren identisch.

Die Versorgung eines Patienten mit traumatischem hämorrhagischem Schock ist von einem Untersuchungszentrum zum anderen identisch: Sie basiert auf formalisierten Expertenempfehlungen zur Reanimation bei hämorrhagischem Schock.

Ermittlung der Anzahl der benötigten Fächer

Gerinnungsfaktoren wurden in einer Vorher-Nachher-Studie 2010 in der Bundeswehr bei schwer traumatisierten Patienten gemessen. Die „Vorher“-Periode bestand aus einer isotonischen Infusion von Kochsalzlösung, die „Nachher“-Periode aus einer FLYP-Transfusion. Insgesamt zeigte der Einschluss von 124 Patienten einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf den PT-Wert. Da zum Zeitpunkt der Erstellung des Protokolls keine anderen Daten verfügbar waren, haben wir die Anzahl der erforderlichen Probanden auf 140 (= 2 x 70) gemäß 10 % im Follow-up erhöht.

Eine Zwischenanalyse ist nicht geplant.

Die Verabreichung der Behandlung in der Studie wird beendet, wenn ein unerwünschtes Ereignis (AE) auftritt (abnorme klinische Manifestation, ...) und die störende experimentelle Behandlung beibehalten wird. Die üblichen Pflege- und Korrekturmaßnahmen werden vor Ort, während des Transports und im aufnehmenden Krankenhaus fortgesetzt. Es wird eine Sitzung des unabhängigen Aufsichtsausschusses organisiert, um je nach Art des UE das Absetzen oder die Fortsetzung der Studie zu erörtern.

Vergleichbarkeit der 2 Gruppen für den primären Endpunkt:

Die mittleren INR-Werte werden zwischen den beiden Gruppen verglichen, gegebenenfalls nach Anpassung an andere Variablen.

Vergleichbarkeit der 2 Gruppen für die sekundären Endpunkte:

• Der Transfusionsbedarf wird anhand der Anzahl der transfundierten Einheiten nach Ankunft im Krankenhaus beurteilt: Erythrozytenkonzentrate (RBC), Thrombozytenkonzentrate, Fibrinogen, Gerinnungsfaktoren und Plasma. Der Transfusionsbedarf wird über einen Zeitraum von 24 bis 48 Stunden gemessen.
• Für die mittlere Anzahl der Tage auf der Intensivstation zwischen den beiden Gruppen wird der Mediantest verwendet
• Die Überlebensanalyse von bis zu 30 Tagen basiert auf dem Vergleich von Kaplan-Meier-Kurven durch den Log-Rank-Test und einem Cox-Modell, um die Rolle der Verabreichung von FLYP auf das Überleben unter Berücksichtigung potenzieller Störfaktoren abzuschätzen.
• Die Verwendbarkeit der Verabreichung von FLYP wird anhand der Unterbrechung oder Nichtverabreichung der experimentellen Behandlung beurteilt, abhängig von der Fähigkeit, das Verfahren und die Verwendung eines labilen Blutprodukts gemäß den Regeln der guten Praxis einzuhalten.
• Die durchschnittliche Differenz (präklinisch – Krankenhaus) der Gerinnungsparameter zwischen den beiden Gruppen wird mit einer ANCOVA verglichen, die bei Bedarf an anderen Variablen angepasst wird.

UNTERBRECHUNG ODER BEENDIGUNG DER STUDIE

Der Sponsor ist dafür verantwortlich, der nationalen Gesundheitsbehörde alle schwerwiegenden und unerwarteten unerwünschten Ereignisse, die dem labilen Blutprodukt der Zelltherapie und/oder dem Protokoll zuzuschreiben sind, innerhalb von 15 Tagen (7 Tage im Falle von Todesfällen und lebensbedrohlichen Situationen) zu melden.

Im Falle eines Zwischenfalls, Unfalls oder Ereignisses wird die Unterbrechung der Studie nach Analyse und Entscheidung durch das Hämovigilanz- und Sicherheitskomitee der Studie geplant.

RISIKEN

Ein vollständiger Bericht über die Risiken, die Beschreibung von Zwischenfällen, Unfällen und unerwünschten Ereignissen wird Gegenstand eines Kapitels im Ergebnisteil und auch in der Diskussion sein.

FINANZIERUNG

Die Finanzierung der Studie erfolgt durch das Gesundheitsamt des Heeres (Projektträger, nach Aufnahme der Studie im Rahmen von Klinischen Forschungsprojekten im Gesundheitsdienst des Heeres).

DISKUSSION

Die Studie muss den Zusammenhang zwischen der Kausalität einer frühen Verabreichung von Plasma bei der Verbesserung der posttraumatischen Koagulopathie bestätigen.

Die Studie muss die sichere Anwendung in Situationen außerhalb des Krankenhauses und die Fähigkeit des medizinischen Personals zeigen, die Anforderungen der Gesundheitsbehörden in Bezug auf die Produktanwendung sowie in Bezug auf die Rückverfolgbarkeit der Opfer und der erhaltenen Behandlung zu erfüllen.

FAZIT

Dies ist die erste Studie, die darauf abzielt, die Anwendbarkeit und Effizienz von FLYP in präklinischen Situationen zu bewerten.