Volixibat (SHP626) bei der Behandlung von Erwachsenen mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH)

Einschlusskriterien:

1. Ein Verständnis, die Fähigkeit und die Bereitschaft, die Studienverfahren und -beschränkungen vollständig einzuhalten.
2. Fähigkeit, freiwillig eine schriftliche, unterzeichnete und datierte (persönlich oder gegebenenfalls durch einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter) Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abzugeben.
3. Alter 18-80 Jahre inklusive. Dieses Einschlusskriterium wird nur beim ersten Screening-Besuch bewertet.
4. Männlich oder nicht schwangere, nicht stillende Frau, die sexuell aktiv ist und sich bereit erklärt, die Verhütungsanforderungen des Protokolls einzuhalten, oder Frauen ohne gebärfähiges Potenzial. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (IP) eine akzeptable Empfängnisverhütung anzuwenden.
5. Vorhandensein von größer als gleich (>=) 5 Prozent (%) Steatose beim Screening einer Magnetresonanztomographie (MRT) von einem zentral begutachteten Radiologen, das entweder während des Screeningzeitraums oder innerhalb von 6 Monaten vor dem ersten Besuch durchgeführt wurde.
6. Histologische Bestätigung einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) ohne Zirrhose (F0-F3) aus einer zentral gelesenen Leberbiopsie, die entweder während des Screeningzeitraums oder innerhalb von 6 Monaten vor dem ersten Besuch mit einem NAS von> = 4 mit einem Score von mindestens 1 durchgeführt wurde in jeder Komponente (Steatose, lobuläre Entzündung und Hepatozytenballonbildung).

Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer Zirrhose oder Anzeichen einer dekompensierten Lebererkrankung (Beispiel: Aszites, Varizenblutung usw.) oder hepatozelluläres Karzinom.
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anderen begleitenden Lebererkrankung, wie vom Prüfarzt beurteilt oder durch Laborbefunde bestimmt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] positiv und/oder Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBVDNA)-positiv; Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb] sind, können teilnahmeberechtigt sein, solange HBsAg negativ und HBVDNA nicht nachweisbar ist), aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion (vorherige Exposition gegenüber HCV [definiert als HCVAb-positiv ] ohne aktuelle oder Vorgeschichte einer nachweisbaren HCVRNA) in Frage kommen, alkoholische Lebererkrankung, nachgewiesene Autoimmunhepatitis, primär biliäre Zirrhose (PBC), primär sklerosierende Cholangitis (PSC), Hämochromatose, Morbus Wilson, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Galle Gangverstopfung, primärer oder metastasierender Leberkrebs.
3. Aktuelle oder wiederkehrende Krankheit, die die Wirkung, Resorption, Disposition oder Laborbeurteilung des IP beeinflussen könnte (einschließlich Gallensalzstoffwechsel im Darm) Beispiel (z. B.) unkontrollierte entzündliche Darmerkrankung, unkontrollierte Zöliakie, Magenbypassverfahren (Magenband oder Schlauchmagen ist akzeptabel), ileale oder ileozäkale Resektion, unkontrolliertes Reizdarmsyndrom mit vorherrschendem Durchfall oder Vorgeschichte mit chronischem Durchfall oder weichem Stuhl jeglicher Ätiologie.
4. Gewichtsveränderung >=5 % nach durchgeführter qualifizierender Leberbiopsie und/oder MRT. Wenn der Proband innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening eine Leberbiopsie und/oder MRT hatte, aber seit dem Datum der Leberbiopsie und/oder MRT eine Gewichtsveränderung von >=5 % aufwies, müssen die Leberbiopsie und/oder MRT beim Screening wiederholt werden .
5. Kontraindikationen für die MRT (z. B. Klaustrophobie, Koronarstents, implantierbare Koronargeräte, Umfang usw.). Stents oder andere Vorrichtungen können nach Ermessen des Prüfers zugelassen werden, wenn sie die Funktion des MRT-Geräts nicht beeinträchtigen.
6. Aktuelle oder relevante Vorgeschichte von körperlichen oder psychiatrischen Erkrankungen, jeglichen medizinischen Störungen, die eine Behandlung erfordern oder es unwahrscheinlich machen, dass der Proband die Studie abschließt.
7. Behandlung mit Vitamin E, Thiazolidindionen (TZD) oder Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1 RA), es sei denn, das Subjekt wird 6 Monate lang vor einer qualifizierenden Leberbiopsie mit einer stabilen Dosis behandelt und nicht nach einer qualifizierenden Leberbiopsie begonnen und fortgesetzt gleiches Dosierungsschema während der gesamten Studienteilnahme.
8. Unkontrollierter Diabetes, definiert als HbA1c von >= 9,5 % innerhalb von 60 Tagen vor der Einschreibung.
9. Aktuelle Verwendung von Medikamenten (einschließlich rezeptfreier, pflanzlicher oder homöopathischer Präparate), die die Wirkung, Absorption oder Disposition des IP oder die klinische oder Laborbewertung beeinflussen könnten. (Aktueller Konsum ist definiert als Konsum innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening). Personen, die derzeit Insulin einnehmen, werden nicht ausgeschlossen; Sie müssen jedoch mindestens 30 Tage vor dem Screening auf einer stabilen Dosis sein, oder eine gleitende Insulinskala ist zulässig, solange der HbA1c des Probanden unter (<) 9,5 % bleibt.
10. Verwendung von Medikamenten, Kräutern oder Nahrungsergänzungsmitteln, die in der Vergangenheit mit der Verursachung oder Verschlechterung von NAFLD/NASH für weniger als 6 Monate vor der Leberbiopsie in Verbindung gebracht wurden oder jederzeit nach der Durchführung der Leberbiopsie begonnen wurden, einschließlich der Verwendung einer vollständigen parenteralen Ernährung (TPN).
11. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) größer als (>) das 7-fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening.
12. Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) > 7-fache ULN beim Screening.
13. Erhöhtes Serumkreatinin >=2,0 Milligramm/Deziliter (mg/dl).
14. International normalisierte Ratio (INR) >1,3
15. Gesamtbilirubin (TB) > 2,0-facher ULN beim Screening (mit Ausnahme des dokumentierten Gilbert-Syndroms mit Bilirubinspiegeln von 20 Mikromol pro Liter (mcmol/l) bis 90 mcmol/l (1,2 bis 5,3 mg/dL) und mit einem Verhältnis von unkonjugiert/konjugiert Bilirubin, das entsprechend höher ist).
16. Thrombozytenzahl <130 × 10^9/Liter (L)
17. Anamnese einer gestörten Hämostase oder Verwendung von gerinnungshemmenden Medikamenten (die Verwendung von Thrombozytenaggregationshemmern, wie niedrig dosiert, dh 81 mg, Aspirin [ASS] oder Clopidogrel [Plavix] ist erlaubt).
18. Unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung.
19. Diabetes mellitus Typ 1.
20. Bekannte oder vermutete Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber dem IP, eng verwandten Verbindungen oder einem der angegebenen Inhaltsstoffe.
21. Bekannte Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb des letzten Jahres oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie nach Ermessen des Prüfers. Wöchentlicher Alkoholkonsum von mehr als 21 Gramm/Tag für Männer und 14 Gramm/Tag für Frauen im Durchschnitt oder Unfähigkeit, den Alkoholkonsum basierend auf dem Urteil des Ermittlers zuverlässig zu quantifizieren.

22. Innerhalb von 6 Monaten nach MRT und Leberbiopsie:

    • Habe keine IP verwendet.
    • an einer klinischen Studie (einschließlich Impfstoffstudien) teilgenommen haben, die sich nach Meinung des Prüfarztes auf diese von Shire gesponserte Studie auswirken könnte.
23. Unfähigkeit, sicher eine Leberbiopsie zu erhalten.
24. Frauen, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen, oder Männer, die während der Studienteilnahme planen, ein Kind zu zeugen.
25. Die voraussichtliche Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs während der Studie, der die Behandlung beeinträchtigen könnte.
26. Bekannte Positivität für eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
27. Krebs innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder In-situ-Zervixkarzinomen, die ohne Anzeichen eines erneuten Auftretens behandelt wurden.
28. Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien, Unzuverlässigkeit, geistiger Instabilität oder Inkompetenz, die die Gültigkeit der Einverständniserklärung beeinträchtigen oder zu einer Nichteinhaltung des Studienprotokolls führen könnten.
29. Alle anderen Zustände oder Anomalien, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Teilnahme des Probanden beeinträchtigen können.
30. Der Proband ist derzeit an einem beliebigen Studienstandort in diese Studie eingeschrieben (es sei denn, der Proband wechselt mit vorheriger Genehmigung des Sponsors an einen anderen qualifizierten Studienstandort).
31. Probanden, die Mitarbeiter der Abteilung des Prüfzentrums sind, die die Studie durchführt.