Volixibat (SHP626) dans le traitement des adultes atteints de stéatohépatite non alcoolique (NASH)

Critère d'intégration:

1. Une compréhension, une capacité et une volonté de se conformer pleinement aux procédures et restrictions d'étude.
2. Capacité à fournir volontairement un consentement éclairé écrit, signé et daté (personnellement ou par l'intermédiaire d'un représentant légalement autorisé, selon le cas) pour participer à l'étude.
3. Âge 18-80 ans inclus. Ce critère d'inclusion ne sera apprécié qu'à la première visite de dépistage.
4. Homme, ou femme non enceinte, non allaitante, sexuellement active et qui accepte de se conformer aux exigences contraceptives du protocole, ou femmes en âge de procréer. Les hommes et les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception acceptable pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du produit expérimental (IP).
5. Présence d'une stéatose supérieure ou égale à (>=) 5 % (%) lors du dépistage par imagerie par résonance magnétique (IRM) d'un radiologue à lecture centralisée réalisée soit pendant la période de dépistage, soit dans les 6 mois précédant la première visite.
6. Confirmation histologique de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) sans cirrhose (F0-F3) à partir d'une biopsie hépatique à lecture centrale réalisée soit pendant la période de dépistage, soit dans les 6 mois précédant la première visite avec un NAS > = 4 avec un score d'au moins 1 dans chaque composante (stéatose, inflammation lobulaire et ballonnement hépatocytaire).

Critère d'exclusion:

1. Présence ou antécédent de cirrhose ou signes d'hépatopathie décompensée (exemple : ascite, saignement variqueux, etc.) ou de carcinome hépatocellulaire.
2. Antécédents ou présence d'autres maladies hépatiques concomitantes telles qu'évaluées par l'investigateur ou déterminées par des résultats de laboratoire, y compris, mais sans s'y limiter : infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] positif et/ou acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B (HBVDNA) positif ; les sujets qui sont positifs pour l'anticorps de base de l'hépatite B [HBcAb] peuvent être éligibles tant que l'HBsAg est négatif et que l'HBVDNA n'est pas détectable), infection active par le virus de l'hépatite C (VHC) (exposition antérieure au VHC [défini comme HCVAb positif ] sans antécédents actuels ou antérieurs d'ARN-HCV détectable) peuvent être éligibles, maladie alcoolique du foie, hépatite auto-immune avérée, cirrhose biliaire primitive (CBP), cholangite sclérosante primitive (CSP), hémochromatose, maladie de Wilson, déficit en alpha-1 antitrypsine, bile obstruction des canaux, cancer primitif ou métastatique du foie.
3. Maladie actuelle ou récurrente qui pourrait affecter l'action, l'absorption, la disposition ou l'évaluation en laboratoire de l'IP (y compris le métabolisme des sels biliaires dans l'intestin) exemple (par exemple,) maladie intestinale inflammatoire non contrôlée, maladie coeliaque non contrôlée, procédures de pontage gastrique gastrique est acceptable), résection iléale ou iléo-caecale, syndrome du côlon irritable non contrôlé avec diarrhée prédominante, ou antécédents de diarrhée chronique ou de selles molles de toute étiologie.
4. Changement de poids > 5 % après la réalisation d'une biopsie hépatique et/ou d'une IRM qualifiantes. Si le sujet a subi une biopsie du foie et/ou une IRM dans les 6 mois suivant le dépistage, mais a subi un changement de poids >= 5 % depuis la date de la biopsie du foie et/ou de l'IRM, la biopsie du foie et/ou l'IRM doivent être répétées lors du dépistage. .
5. Contre-indications à l'IRM (par exemple, claustrophobie, stents coronaires, dispositifs implantables coronaires, circonférence, etc.). Les stents ou autres dispositifs peuvent être autorisés, à la discrétion de l'investigateur, s'ils n'interfèrent pas avec le fonctionnement de l'appareil IRM.
6. Antécédents actuels ou pertinents de maladie physique ou psychiatrique, tout trouble médical pouvant nécessiter un traitement ou rendre le sujet peu susceptible de terminer l'étude.
7. Traitement avec de la vitamine E, des thiazolidinediones (TZD) ou des agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1 RA) à moins que le patient ne reçoive une dose stable pendant 6 mois avant la biopsie hépatique qualifiante et non initié après la biopsie hépatique qualifiante et poursuivra le même schéma posologique tout au long de la participation à l'étude.
8. Diabète non contrôlé défini comme HbA1c> = 9,5% dans les 60 jours précédant l'inscription.
9. Utilisation actuelle de tout médicament (y compris les préparations en vente libre, à base de plantes ou homéopathiques) qui pourrait affecter l'action, l'absorption ou la disposition de la PI, ou l'évaluation clinique ou en laboratoire. (L'utilisation actuelle est définie comme une utilisation dans les 14 jours suivant le dépistage). Les sujets prenant actuellement de l'insuline ne seront pas exclus ; cependant, ils doivent recevoir une dose stable pendant au moins 30 jours avant le dépistage, sinon une échelle mobile d'insuline est autorisée tant que l'HbA1c du sujet reste inférieure à (<) 9,5 %.
10. Utilisation de médicaments, d'herbes ou de suppléments historiquement associés à la cause ou à l'aggravation de la NAFLD/NASH pendant moins de 6 mois avant la biopsie du foie, ou initiée à tout moment après la réalisation de la biopsie du foie, y compris l'utilisation de la nutrition parentérale totale (TPN).
11. Aspartate aminotransférase sérique (AST) supérieure à (>) 7 fois la limite supérieure de la normale (LSN) lors du dépistage.
12. Alanine aminotransférase sérique (ALT)> 7 fois la LSN lors du dépistage.
13. Créatinine sérique élevée> = 2,0 milligrammes / décilitre (mg / dL).
14. Ratio international normalisé (INR) > 1,3
15. Bilirubine totale (TB) > 2,0 fois la LSN au moment du dépistage (sauf pour le syndrome de Gilbert documenté avec des taux de bilirubine compris entre 20 micromoles par litre (mcmol/L) et 90 mcmol/L (1,2 à 5,3 mg/dL) et avec un rapport non conjugué/conjugué bilirubine proportionnellement plus élevée).
16. Numération plaquettaire <130 × 10^9/litre (L)
17. Antécédents médicaux d'hémostase altérée ou d'utilisation de médicaments anticoagulants (l'utilisation de médicaments antiplaquettaires, tels que les faibles doses, c'est-à-dire 81 mg, l'aspirine [AAS] ou le clopidogrel [Plavix] sera autorisée).
18. Maladie thyroïdienne non contrôlée.
19. Diabète sucré de type 1.
20. Intolérance ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'IP, à des composés étroitement apparentés ou à l'un des ingrédients indiqués.
21. Antécédents connus d'abus d'alcool ou d'autres substances au cours de la dernière année ou à tout moment de l'étude, à la discrétion de l'investigateur. Consommation hebdomadaire d'alcool supérieure à 21 grammes/jour pour les hommes et à 14 grammes/jour pour les femmes en moyenne ou incapacité à quantifier de manière fiable la consommation d'alcool sur la base du jugement de l'enquêteur.

22. Dans les 6 mois suivant l'IRM et la biopsie hépatique :

    • Avoir utilisé n'importe quelle adresse IP.
    • Avoir été inscrit à une étude clinique (y compris des études sur les vaccins) qui, de l'avis de l'investigateur, peut avoir un impact sur cette étude parrainée par Shire.
23. Incapacité à obtenir en toute sécurité une biopsie du foie.
24. Les femmes enceintes, qui envisagent de devenir enceintes ou qui allaitent, ou les hommes qui envisagent de concevoir un enfant pendant la participation à l'étude.
25. Le besoin anticipé d'une intervention chirurgicale au cours de l'étude qui pourrait interférer avec le traitement.
26. Positivité connue pour l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
27. Cancer dans les 5 ans suivant le dépistage, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome cervical in situ qui a été traité sans signe de récidive.
28. Antécédents de non-respect des régimes médicaux, de manque de fiabilité, d'instabilité mentale ou d'incompétence pouvant compromettre la validité du consentement éclairé ou conduire au non-respect du protocole d'étude.
29. Toute autre condition ou anomalie qui, de l'avis de l'investigateur, peut compromettre la sécurité du sujet ou interférer avec la participation du sujet.
30. Le sujet est actuellement inscrit à cette étude sur n'importe quel site d'étude (sauf si le sujet est transféré vers un autre site d'étude qualifié avec l'approbation préalable du sponsor).
31. Sujets qui sont des employés de l'unité du site expérimental qui mène l'étude.