Eine Machbarkeitsstudie zu Niraparib für Patientinnen mit fortgeschrittenem, BRCA1-ähnlichem, HER2-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologischer Nachweis eines fortgeschrittenen, HER2-negativen Brustkrebses;
• Frisch eingefrorene Primärtumorprobe verfügbar oder Metastasen zugänglich für frisch eingefrorene Biopsie;
• Der Tumor muss BRCA1-ähnlich sein, wie durch den RNA-basierten BRCAness-Klassifikator von Agendia identifiziert;
• Nur die folgenden Patientinnen dürfen für BRCA1-ähnliche Tests überwiesen werden: alle Patientinnen mit dreifach negativem primärem Brustkrebs; Hormonrezeptor-positive, HER2-negative primäre Brustkrebspatientinnen mit Brustkrebs histologischen Grades III; Brustkrebspatientinnen mit einer BRCA1- und/oder BRCA2-Keimbahnmutation.
• Vorbehandlung mit einem Anthrazyklin und/oder Taxan im (neo-)adjuvanten oder metastasierten Setting erhalten, oder wenn nicht, dann mit dem Patienten besprochen, ob es gerechtfertigt ist, auf diese Behandlungen zu verzichten;
• Maximal eine vorherige Chemotherapielinie bei fortgeschrittener Erkrankung.
• Alter ≥ 18 Jahre;
• Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
• WHO-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2;
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate, was eine angemessene Nachverfolgung der Toxizitätsbewertung und der Antitumoraktivität ermöglicht;
• messbare oder auswertbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien;

• Minimal akzeptable Sicherheitslaborwerte

  • ANC von ≥ 1,5 x 109 /l
  • Thrombozytenzahl von ≥ 150 x 109 /l
  • Hämoglobin ≥ 10 g/dl (6,21 mmol/l)
  • Leberfunktion definiert durch Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer erhöhtem Bilirubin aufgrund von Gilbert-Krankheit oder einem ähnlichen Syndrom mit langsamer Konjugation von Bilirubin), ASAT und ALAT < 2,5 x ULN oder <5 x ULN im Falle von Lebermetastasen
• Nierenfunktion, definiert durch Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Formel);
• Negativer Schwangerschaftstest (Urin/Serum) bei Patientinnen im gebärfähigen Alter.

Ausschlusskriterien:

• Jede Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 28 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Prüfbehandlung; oder innerhalb von 21 Tagen für Standard-Chemotherapie; oder innerhalb von 14 Tagen für wöchentlich geplante chemotherapeutische Schemata oder endokrine Therapie;
• Patienten, bei denen eine vorangegangene palliative Behandlung mit PARP1-Inhibitoren, Platinverbindungen oder hochdosierten Alkylierungsmitteln mit autologer Stammzellenrettung Fortschritte gemacht hat, da präklinische und anekdotische klinische Daten bei Brustkrebs darauf hindeuten, dass diese Krebsarten aufgrund einer genetischen Reversion eine Resistenz gegen PARP-Inhibitoren erworben haben , epigenetische Modifikationen oder noch unbekannte Mechanismen. Platin- oder PARP1-Inhibitor-empfindliche Patienten, die aus anderen Gründen als der Progression aufgehört haben, sind geeignet;
• Patienten, die hochdosierte alkylierende Wirkstoffe mit autologer Stammzellenrettung im (neo-)adjuvanten Setting erhalten haben, es sei denn, diese Behandlungen liegen länger als 3 Jahre zurück;
• Vorbehandlung, die kein Anthracyclin und/oder Taxan enthält, entweder in der (neo-) adjuvanten oder metastasierenden Einstellung, es sei denn, diese Behandlungen sind nicht indiziert;
• Frauen, die einen positiven Schwangerschaftstest (Urin/Serum) haben und/oder stillen;
• Unzuverlässige Verhütungsmethoden. Frauen und Männer, die an dieser Studie teilnehmen, müssen zustimmen, während der gesamten Studie eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (angemessene Verhütungsmethoden sind: orale, injizierte oder implantierte hormonelle Methoden, intrauterine Vorrichtungen oder Systeme, Kondome oder andere Barriere-Verhütungsmaßnahmen, Sterilisation und echte Abstinenz );
• Strahlentherapie innerhalb der letzten vier Wochen vor Erhalt der ersten Dosis der Prüfbehandlung; außer 1x8 Gray zur Schmerzlinderung, dann sollte ein Intervall von sieben Tagen eingehalten werden;
• Die Patienten dürfen keine bekannte Vorgeschichte des myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder anderer zytogenetischer Anomalien im Zusammenhang mit MDS haben
• Die Patienten dürfen keine bekannte anhaltende (> 4 Wochen) Toxizität ≥ Grad 2 aus einer vorangegangenen Krebstherapie aufweisen (außer bei Alopezie Gr. 2).
• Bei den Patienten darf bei der letzten Chemotherapie keine bekannte hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 aufgetreten sein
• unkontrollierte Infektionskrankheit oder bekanntermaßen Patienten mit dem humanen Immunschwächevirus HIV-1 oder HIV-2;
• Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C;
• Kürzlicher Myokardinfarkt (< sechs Monate) oder instabile Angina pectoris;
• Symptomatische Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen. Bei angemessener Behandlung mit Resektion und/oder Bestrahlung und Patienten, die mindestens vier Wochen lang völlig frei von Symptomen dieser Metastasen und ohne Medikamente im Zusammenhang mit diesen Metastasen sind (Steroide sind erlaubt), könnten Patienten in Frage kommen, wenn alle anderen Ein- und Ausschlusskriterien eingehalten werden;
• Jede oben noch nicht spezifizierte Erkrankung, von der angenommen wird, dass sie möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv die Studienverfahren beeinträchtigt, einschließlich einer angemessenen Nachsorge und Compliance, und/oder eine sichere Behandlung gefährden würde.