Verträglichkeit, Sicherheit und Durchführbarkeit von Naloxegol bei Patienten mit Krebs und OIC (Opioid-induzierte Verstopfung)

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen ab 18 Jahren: Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Urin-Schwangerschaftstest während des Screenings/Opioid-induzierten Verstopfung (OIC)-Bestätigungs-/Ausgangszeitraums haben, keine sexuelle Aktivität in der Vorgeschichte haben oder konsequent eine wirksame Verhütungsmethode anwenden für mindestens 12 Wochen vor der Studie und Zustimmung, dass während der Studie und für einen Zeitraum von 8 Wochen nach Ende der Studie keine sexuelle Aktivität oder die Methode der Empfängnisverhütung fortgesetzt wird; Männliche Patienten, die sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (Kondom mit Spermizid) ab der ersten Dosis des Prüfpräparats bis 12 Wochen nach der letzten Dosis zustimmen
• Kann Anweisungen auf Englisch befolgen, eine Einverständniserklärung abgeben und Fragen zu patientenberichteten Ergebnissen (PRO) selbst beantworten; Der Patient wird vor Beginn studienbezogener Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben
• Aktiver Krebs jeglicher Art mit einer vom Untersucher geschätzten Lebenserwartung ≥ 8 Wochen und einem Palliative Performance Status Scale Score ≥ 30 %
• Patienten, die gleichzeitig eine Chemotherapie erhalten, müssen bei Zustimmung zur Studie mindestens einen Zyklus des aktuellen Chemotherapieschemas erhalten und sich davon erholt haben und nach Ansicht des Prüfarztes als stabil gelten
• Chronischer krebsbedingter Schmerz, definiert als Schmerz für mindestens ≥ 2 Wochen, der nach Überprüfung durch den Prüfer auf das Neoplasma oder seine Behandlung zurückzuführen ist
• Tägliche Behandlung mit einem Opioid-Medikament, das mindestens eine Woche lang in einer Dosis von mindestens 20 mg Morphin oder einem Äquivalent eingenommen wird, ohne dass während des Studienzeitraums ein Rückgang um mehr als 25 % oder ein Anstieg um mehr als 100 % zu erwarten ist .
• Die Patienten erhalten möglicherweise eine stabile Abführmitteltherapie, definiert als tägliche Einnahme einer stabilen Dosis über mehr als 7 Tage; Wenn der Patient eine stabile Dosis einnimmt, muss er oder sie bereit sein, dieses Regime für den siebentägigen Bestätigungszeitraum ohne Titration oder Anpassungen beizubehalten.

Vorgeschichte von Verstopfung, definiert durch die Anamnese und durch die Teilnahme am Screening-/OIC-Bestätigungs-/Baseline-Zeitraum:

• Die Anamnese des Patienten muss zwei oder mehr der folgenden Punkte während der Stuhlgänge in den zwei Wochen vor dem Screening umfassen:
• <3 spontaner Stuhlgang pro Woche
• harter/klumpiger Stuhl (Bristol Stool Scale Typ 1 oder 2) bei mehr als 25 % der Stuhlgänge
• Gefühl einer unvollständigen Stuhlentleerung bei mehr als 25 % der Stuhlgänge
• Gefühl einer anorektalen Obstruktion bei mehr als 25 % der Stuhlgänge
• Pressen bei mehr als 25 % der Stuhlgänge

Hinweis: (Spontaner Stuhlgang (Spontaner Stuhlgang, SBM) ist definiert als die Nichtverwendung eines Abführmittels, wenn nicht bereits täglich Abführmittel eingenommen werden, oder wenn täglich Abführmittel eingenommen werden und kein zusätzliches Abführmittel verwendet wird.)

• Die Bestätigung während des 7-tägigen OIC-Bestätigungszeitraums muss mindestens zwei oder mehr der folgenden Symptome umfassen:
• <3 SBMs pro Woche
• harter/klumpiger Stuhl (Bristol Stool Scale Typ 1 oder 2) bei mehr als 25 % der Stuhlgänge
• Gefühl einer unvollständigen Stuhlentleerung bei mehr als 25 % der Stuhlgänge
• Gefühl einer anorektalen Obstruktion bei mehr als 25 % der Stuhlgänge
• Pressen bei mehr als 25 % der Stuhlgänge

Ausschlusskriterien:

• Krebsbedingt/medizinisch komorbiditätsbedingt

  • Patienten mit einer früheren oder aktuellen Vorgeschichte von intraabdominellen Neoplasien UND klinischen Befunden, die nach Überprüfung durch den Prüfer das Risiko einer Darmperforation erhöhen können
  • Ein aktiver Zustand, der mit einer klinisch signifikanten Hirnpathologie verbunden ist, einschließlich bekannter Hirnmetastasen, Meningealmetastasen, früherer traumatischer Hirnverletzung, Multipler Sklerose, unkontrollierter Epilepsie mit Anzeichen oder Symptomen einer beeinträchtigten Blut-Hirn-Schranke
  • Patienten, von denen erwartet wird, dass sie sich während des Studienzeitraums einer ersten Chemotherapie unterziehen, Patienten, die innerhalb von 2 Monaten ein Vinca-Alkaloid erhalten haben, Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine Vinca-assoziierte autonome GI-Neuropathie und/oder Verstopfung aufgetreten ist, oder Patienten, die eine Chemotherapie einschließlich erhalten ein VEGF-Inhibitor (z. B. Bevacizumab, Sorafenib).
  • Erforderliche Strahlentherapie zwischen Zwerchfell und Becken 2 Wochen vor Besuch 1 (Screening) und/oder während der Studie
  • Jeder andere signifikante und/oder fortschreitende Zustand (medizinischer, neurologischer, psychiatrischer oder metabolischer Art) oder jedes andere Symptom, das das Risiko einer Teilnahme an der Studie erhöhen oder die vom Prüfer festgelegte Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnte (z. B. unkontrollierte Hypothyreose, unzureichend kontrollierte klinische Hypothyreose). Depression, schlecht kontrollierte Anfallsleiden)
  • Hämorrhagische Diathese
  • Es wird erwartet, dass während des Studienzeitraums ein chirurgischer Eingriff durchgeführt wird, der eine Vollnarkose erfordert

• Andere Magen-Darm-Erkrankungen

  • Medizinische Zustände und Behandlungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes mit Durchfall, intermittierendem weichem Stuhlgang oder Verstopfung einhergehen können (z. B. aktive Divertikelerkrankung, Peritonitis jeglicher Ursache, entzündliche Darmerkrankung, aktives Reizdarmsyndrom, chronische idiopathische Verstopfung). ).
  • Alle vom Prüfer beurteilten Zustände, die die Absorption oder den Metabolismus des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten (z. B. Malabsorptionssyndrom, schwere Lebererkrankung).
  • Nachweis einer Stuhlverstopfung entweder durch körperliche Untersuchung oder Röntgenuntersuchung
  • Bekannte oder vermutete mechanische GI-Obstruktion
  • Aktueller Peritonealkatheter für die intraperitoneale Chemotherapie oder Dialyse
  • Stuhlstoma
  • Geschichte der Stuhlinkontinenz
  • Anamnese einer Darmoperation innerhalb von 60 Tagen nach dem Screening-Zeitraum
  • Jede andere mögliche nicht-opioide Ursache einer Darmfunktionsstörung, die nach Ansicht des Untersuchers zur Verstopfung beitragen könnte

• Schmerzbedingt

  • Opioid-Medikamente nur in weniger als täglicher Dosierung erhalten
  • Starke Hintergrundschmerzen (z. B. typische durchschnittliche tägliche Schmerzintensitätsbewertung von 8 bis 10 auf einem 11-Punkte-NRS) refraktäre Opioidtherapie

• Einer der folgenden Befunde oder Bedingungen zwischen der Einschreibung und den Randomisierungsbesuchen:

  • Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5 x oberer Normalwert (ULN) und/oder Serum-Bilirubin > 2 x ULN (es sei denn, der Anstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen)
  • Berechnete Kreatinin-Clearance <30 ml/min
  • Ein Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 500 ms beim Screening, ein Myokardinfarkt in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung, eine symptomatische Herzinsuffizienz trotz Behandlung, eine instabile Angina pectoris oder eine symptomatische periphere Gefäßerkrankung
  • Wirkstoff- oder Alkoholkonsum, der nach Ansicht des Prüfers die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen kann, die Studienanweisungen einzuhalten
  • Verwendung verbotener Medikamente gemäß Abschnitt 5.5
  • Schwangerschaft oder Stillzeit
  • Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Alvimopan, Methylnaltrexon oder anderen peripher wirkenden Opioidantagonisten oder einem anderen Bestandteil der Tabletten
  • Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt für Mitarbeiter von AstraZeneca, Mitarbeiter am Studienzentrum und Drittanbieter)
  • Jeglicher Erhalt eines Prüfmedikaments innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening.