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Identifizierung und Quantifizierung von HIV-ZNS-Latenz-Biomarkern

12. Februar 2019 aktualisiert von: Bruce Brew, St Vincent's Hospital, Sydney

Die Identifizierung und Quantifizierung von HIV-ZNS-Latenz-Biomarkern

Das Humane Immundefizienzvirus (HIV) verbleibt bei infizierten Patienten, die über viele Jahre hinweg eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten. Das Stoppen von HAART führt in der Regel zum Wiederauftauchen kleiner Reservoirs latenten (inaktiven) HIV, die sich in bestimmten Arten infizierter Zellen befinden und sich vermehren und eine vollständige HIV-Infektion verursachen können. Eine chronische HIV-Infektion führt auch zu einer langfristigen Immunaktivierung, die mit einer höheren Inzidenz schwerwiegender Nicht-AIDS-Ereignisse wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs verbunden ist. Daher müssen HIV+-Patienten auf unbestimmte Zeit auf HAART bleiben oder replikationskompetente latente HIV-Reservoirs müssen ausgerottet werden.

Das Zentralnervensystem (ZNS) ist ein Zufluchtsort für latentes HIV. Beispielsweise entwickeln sich HIV-assoziierte neurokognitive Störungen (HAND) und bleiben bei etwa 40 % der HIV-positiven Personen trotz langfristiger HAART und Virussuppression im Blut und in der Liquor cerebrospinalis (CSF) bestehen. Auch trotz Virussuppression wird häufig eine anhaltende CSF-Immunaktivierung beobachtet. Beides deutet wahrscheinlich auf eine anhaltende HIV-Replikation auf niedrigem Niveau im ZNS hin.

Es werden verschiedene Strategien zur Ausrottung latenter HIV-Infektionen untersucht. Eine davon, bekannt als „Shock and Kill“, besteht darin, latentes HIV zu „erwecken“ und seine Replikation zu induzieren, um es anfälliger für Immunreaktionen des Wirts und HAART zu machen. Allerdings gibt es bei der Anwendung im ZNS einige große Vorbehalte, etwa das Risiko, eine schwere immuninflammatorische Reaktion (z. B. Meningoenzephalitis) auszulösen, die durch HAART nicht einfach kontrolliert werden kann. Andere Eradikationsstrategien können ebenfalls problematisch sein, da viele Latenzumkehrmittel nur begrenzt in die Blut-Hirn-Schranke eindringen und nur eine begrenzte Wirksamkeit in Astrozytenzellen haben. Um die Wirksamkeit neuer Eradikationstherapien zu verbessern, wird es von entscheidender Bedeutung sein, bessere Methoden zu entwickeln, um latente HIV-Reservoirstellen mit größerer Präzision zu identifizieren und zu quantifizieren.

Um potenzielle HIV-Latenz-Biomarker im ZNS zu identifizieren, werden die Forscher HIV+-Patienten untersuchen, die unter HAART stabil sind und über einen Zeitraum von 24 Monaten in Blut und Liquor viral unterdrückt sind. Da ein solcher Marker mit HAND oder seiner Entwicklung in Zusammenhang stehen sollte, ohne sich wesentlich mit der HAND-Progression zu verändern, weist die Hälfte der Stichprobe bei Studieneintritt HAND auf und die andere Hälfte nicht. Die Patienten werden neuropsychologischen Tests unterzogen und geben alle 6 Monate Blut- und Liquorproben ab, um mögliche Biomarker zu identifizieren und sie prospektiv im Vergleich zur HAND-Entwicklung und -Progression zu verfolgen. Bei Studienbeginn und nach 24 Monaten wird auch ein MRT-Gehirnscan durchgeführt.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Voraussichtlich)

70

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Australien
    • New South Wales
      • Darlinghurst, New South Wales, Australien, 2010
        • Rekrutierung
        • St Vincent's Hospital, Sydney
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Bruce J Brew, MBBS, MD

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

HIV+-Patienten, die unter HAART stabil sind und eine Virussuppression in Blut und Liquor erreicht haben, die ambulante Krankenhäuser und Kliniken für Grundversorgung aufsuchen.

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • HIV-infiziert
  • Alter >18 Jahre
  • Auf HAART mit Viruslastsuppression (<50 Kopien/ml) sowohl im Plasma als auch im Liquor für mindestens 6 Monate
  • Kann eine Einverständniserklärung abgeben

Ausschlusskriterien:

  • Nicht HIV-bedingte neurologische Störung oder aktive opportunistische ZNS-Infektion, beurteilt durch großes Blutbild, Elektrolyte, Kreatinin, Glukose, Leberfunktionstests, Reaktionsniveau bei Geschlechtskrankheiten (VDRL), MRT-Gehirnscan und Liquoranalysen auf Zellzahl, Protein, Glukose, Kultur, VDRL und Kryptokokken-Antigen
  • Psychiatrische Störungen auf der psychotischen Achse, aktuelle schwere Depression, aktuelle Substanzgebrauchsstörung und/oder schwere Substanzgebrauchsstörung in der Vorgeschichte von 12 Monaten
  • Aktive Hepatitis-C-Koinfektion
  • Vorgeschichte einer schweren traumatischen Hirnverletzung (Posttraumatische Amnesie (PTA) Dauer > 1 Tag) oder Bewusstlosigkeit > 30 Minuten aus einer anderen Ursache (z. B. hypoxische Hirnverletzung)
  • Keine Englischkenntnisse

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
HIV+ kognitiv beeinträchtigt (HAND)
Die Teilnehmer werden anhand ihrer Leistung in der neuropsychologischen Testbatterie bei Studieneintritt beurteilt. Der HAND-Status wird anhand der FRASCATI-Forschungskriterien diagnostiziert und bestimmt, welcher Studienkohorte sie zugeordnet werden. Die Teilnehmer erhalten während des Studienzeitraums weiterhin ihre Standardbehandlung.
HIV+ kognitiv normal (no-HAND)
Die Teilnehmer werden anhand ihrer Leistung in der neuropsychologischen Testbatterie bei Studieneintritt beurteilt. Der HAND-Status wird anhand der FRASCATI-Forschungskriterien diagnostiziert und bestimmt, welcher Studienkohorte sie zugeordnet werden. Die Teilnehmer erhalten während des Studienzeitraums weiterhin ihre Standardbehandlung.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung der mittleren BCL11b-Spiegel im Liquor nach 24 Monaten (Latenzbelastungs-Biomarker)
Zeitfenster: Ausgangswert und 24 Monate
BCL11b ist ein C2H5-Zinkfinger-DNA-Bindungsprotein, das im Gehirn und im Immunsystem exprimiert wird und die HIV-Gentranskription hemmt, indem es Chromatin-Modifikatoren rekrutiert und eine heterochromatische Umgebung in HIV-infizierten Mikroglia aufbaut. Es ist ein vielversprechender Biomarkerkandidat für eine latente HIV-Infektion im Gehirn. Änderungen der CSF-BCL11b-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Monaten werden gemeldet. BCL11b wird bei jedem Besuch auch anhand der HAND-Entwicklung/-Progression verfolgt, um seine Eignung als Marker für die Größe des latenten HIV-Reservoirs zu bestimmen.
Ausgangswert und 24 Monate
Änderung des mittleren Spiegels von 1H-MRS Myo-Inositol in der frontalen weißen Substanz nach 24 Monaten (Latenzbelastungs-Biomarker)
Zeitfenster: Ausgangswert und 24 Monate
Myo-Inositol (mIo) ist ein Stoffwechselmarker im Gehirn, der mittels 1H-Magnetresonanzspektroskopie (MRS) gemessen wird und vermutlich die Aktivierung von Astroglia und Mikroglia bei kognitiv beeinträchtigten Personen widerspiegelt. Der Befund, dass mIo in der frontalen weißen Substanz bei HIV-positiven Personen erhöht ist und mit der HAND-Progression erhöht bleibt, während andere Metabolitenspiegel schwanken, untermauert seine Möglichkeit als HIV-Latenz-Biomarker. Über Änderungen der 1H-MRS-mIo-Werte im FWM gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Monaten wird berichtet. mIo wird auch anhand der HAND-Entwicklung/-Progression verfolgt, um seine Eignung als Marker für die Größe des latenten HIV-Reservoirs zu bestimmen.
Ausgangswert und 24 Monate
Veränderung der mittleren CSF-HIV-RNA durch Single Copy Assay nach 24 Monaten (Latenzsignifikanz-Biomarker)
Zeitfenster: Ausgangswert und 24 Monate
Der Single-Copy-Assay (SCA) von CSF-HIV-RNA ermöglicht den präzisen Nachweis der Produktivität intermittierender HIV-Gehirninfektionen bei niedrigen Konzentrationen. Dieser Assay ist hochempfindlich und kann HIV-RNA-Werte von nur 0,3 Kopien pro ml messen. Über Veränderungen der HIV-RNA-Spiegel im Liquor im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Monaten wird berichtet. Die Nachweisbarkeit von CSF-HIV-RNA durch SCA hängt mit einem erhöhten Risiko der HAND-Entwicklung bei asymptomatischen Patienten zusammen, was darauf hindeutet, dass dies ein Marker für die Bedeutung eines latenten HIV-Reservoirs sein könnte (d. h. das Potenzial für eine latente HIV-Replikation, die nicht defekt ist). Es ist zu erwarten, dass sich ein solcher Marker mit der HAND/Progression des Vorfalls ändert, während er keinen Zusammenhang mit Latenzbelastungs-Biomarkern (d. h. BCL11b) hat.
Ausgangswert und 24 Monate
Veränderung der mittleren Liquor-HIV-tat nach 24 Monaten (Latenz-Signifikanz-Biomarker)
Zeitfenster: Ausgangswert und 24 Monate
Tat ist ein posttranskriptionelles regulatorisches Protein, das Entzündungen fördert und die Wirksamkeit der HIV-Transkription auf benachbarte Zellen erhöht. Daher kann es als Latenz-Signifikanz-Biomarker fungieren. Über die Veränderung der HIV-tat-Werte im Liquor im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Monaten wird berichtet. HIV tat wird anhand der HAND-Entwicklung/-Progression verfolgt und als Latenz-Signifikanz-Biomarker ist zu erwarten, dass er sich mit der HAND/Progression des Vorfalls ändert, während er keinen Zusammenhang mit Latenz-Belastungs-Biomarkern (d. h. BCL11b) hat.
Ausgangswert und 24 Monate
Veränderung des mittleren CSF-Neopterins nach 24 Monaten (Latenz-Signifikanz-Biomarker)
Zeitfenster: Ausgangswert und 24 Monate
Neopterin ist ein Immunaktivierungs-Biomarker, der bei fast allen Personen mit HAND, die antiretrovirale Medikamente einnehmen, und bei einigen ohne HAND erhöht ist, was seine mögliche Rolle als Latenz-Signifikanzmarker unterstützt. Es wird über eine Änderung des Neopterinspiegels im Liquor im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Monaten berichtet. CSF-Neopterin wird anhand der HAND-Entwicklung/-Progression verfolgt und als Latenz-Signifikanz-Biomarker ist zu erwarten, dass es sich mit der HAND/Progression des Vorfalls ändert, während es keinen Zusammenhang mit Latenz-Belastungs-Biomarkern (d. h. BCL11b) gibt.
Ausgangswert und 24 Monate
Veränderung des mittleren CSF-MCP-1 nach 24 Monaten (Latenzsignifikanz-Biomarker)
Zeitfenster: Ausgangswert und 24 Monate
CSF MCP-1 ist ein Immunaktivierungs-Biomarker, der nachweislich mit einer Änderung des HAND-Status korreliert. Daher kann es sich um einen Latenzsignifikanzmarker handeln. Änderungen der CSF-MCP-1-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Monaten werden gemeldet. CSF MCP-1 wird anhand der HAND-Entwicklung/-Progression verfolgt und als Latenz-Signifikanz-Biomarker ist zu erwarten, dass er sich mit der HAND/Progression des Vorfalls ändert, während er keinen Zusammenhang mit Latenz-Belastungs-Biomarkern (d. h. BCL11b) hat.
Ausgangswert und 24 Monate
Veränderung der mittleren Liquor-NFL nach 24 Monaten (Latenz-Signifikanz-Biomarker)
Zeitfenster: Ausgangswert und 24 Monate
CSF NFL ist ein Marker für neuronale Verletzungen. Es wurde gezeigt, dass es mit dem HAND-Schweregrad korreliert und dessen Entwicklung vorhersagt, was darauf hindeutet, dass es wahrscheinlich als Biomarker für die Latenzsignifikanz dient. Änderungen der CSF-NFL-Werte gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Monaten werden gemeldet. CSF NFL wird anhand der HAND-Entwicklung/-Progression verfolgt und als Latenz-Signifikanz-Biomarker ist zu erwarten, dass er sich mit der HAND/Progression des Vorfalls ändert, während er keinen Zusammenhang mit Latenz-Belastungs-Biomarkern (d. h. BCL11b) hat.
Ausgangswert und 24 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Korrelation zwischen Liquor-HIV-tat, neurokognitivem globalen Defizit-Score, Neopterin und MCP-1 nach 24 Monaten
Zeitfenster: Ausgangswert und 24 Monate
Die kumulativen HIV-tat-Werte im Liquor werden vom Ausgangswert bis 24 Monate gemäß dem primären Ergebnis Nr. 4 quantifiziert. Sie werden dann mit der HAND-Entwicklung/-Progression korreliert, die durch den neurokognitiven Global Defizit Score (GDS) und die Konzentrationen der Entzündungsmarker Neopterin und MCP-1 quantifiziert wird.
Ausgangswert und 24 Monate
Rolle von präintegrationsorientiertem HAART bei der Reduzierung der HIV-Latenzbelastung
Zeitfenster: Ausgangswert und 6 Monate, 12 Monate, 18 Monate und 24 Monate
Die kumulative HAART-Anamnese wird wie folgt aufgezeichnet und bewertet: Medikamente, die auf die Präintegrations-/Integrationsphase der HIV-Replikation abzielen, erhalten eine Bewertung von 1; Andere Medikamente erhalten eine Punktzahl von 0. Die Gesamtpunktzahl wird dann mit den CSF-BCL11b-Werten und allen anderen ZNS-Latenzmarkern korreliert, die während der primären Ergebnisanalysen identifiziert werden.
Ausgangswert und 6 Monate, 12 Monate, 18 Monate und 24 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

St Vincent's Hospital, Sydney

Ermittler

  • Hauptermittler: Bruce J Brew, MBBS, MD, St Vincent's Hospital, Sydney

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juli 2016

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Dezember 2020

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Dezember 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

6. Juli 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

7. Dezember 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

12. Dezember 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

15. Februar 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

12. Februar 2019

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 15/277
  • APP1105808 (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: NHMRC)

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