Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertung des Ivory Dentin Graft Device (IvoryGraft)

Produktbeschreibung – Prüfpräparat Ivory Dentin Graft ist ein Knochenersatzmaterial zur Reparatur oder Augmentation von Knochendefekten bei zahnärztlichen Eingriffen. Es besteht aus sterilen, 300–900 μm großen, porösen Hydroxyapatitpartikeln, die die natürliche Form des Ursprungs-Schweinedentins beibehalten.

Ivory Dentin Graft ist als Knochenersatzmaterial für die Reparatur oder Augmentation von Knochendefekten bei zahnärztlichen Eingriffen vorgesehen.

OsteoBiol Gen Os. - Vergleichskontrollgerät Gen-Os®, ein natürliches Replikat von autologem Knochen, bewahrt die gleichen intimen Strukturen (Matrix und poröse Form) und weist hochgradig osteokonduktive Eigenschaften auf. Gen-Os® ist allmählich resorbierbar und bietet Unterstützung bei der Knochenneubildung, wodurch die ursprüngliche Form und das Volumen des Transplantats erhalten bleiben.

Studiendesign: Die Ivory Dentin Graft-Studie ist eine prospektive, randomisierte, halbdoppelblinde Studie mit verblindeten Bewertungen, in der Patienten mit Ivory Dentin Graft (Untersuchungsgruppe) und Patienten mit OsteoBiol Gen Os (Vergleichsgruppe) zur Erhaltung des Alveolarkamms nach Zahnextraktion verglichen werden .

Studienpopulation und Begründung: Es ist geplant, insgesamt 44 erwachsene Patienten in 2 Studiengruppen einzuschließen, bei denen mindestens eine Zahnimplantation eines Prämolaren oder Molaren im Unterkiefer durchgeführt werden soll. Die Patienten werden in zwei Behandlungsgruppen randomisiert: Eine Gruppe soll mit Ivory Dentin Graft transplantiert werden, während die zweite Gruppe mit OsteoBiol Gen Os transplantiert wird, Randomisierungsverhältnis von 1:1 zwischen der experimentellen und der Kontrollgruppe.

Begründung der Stichprobengröße und statistischer Analyseplan: Die Begründung für die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf dem Nachweis der Nichtunterlegenheit beim primären Endpunkt der Studie zwischen der getesteten und der Referenzbehandlungsgruppe.

Die Berechnungen gehen von einem Unterschied von bis zu 30 % (Prozent als Maßeinheit und nicht als relativer Unterschied) zwischen den Behandlungen aus, was als gleichwertig (Nichtunterlegenheit) und einer Standardabweichung von 32 % betrachtet wird.

Bei einer Stichprobe von 15 Patienten pro Gruppe wird ein Unterschied von bis zu 30 % im mittleren Knochengewebe zwischen den Behandlungsgruppen mit einem Signifikanzniveau von 5 % und einer statistischen Aussagekraft von 80 % als äquivalent angesehen. Unter der Annahme einer erwarteten Dropout-Rate von ~30 % werden 44 Patienten (22 pro Gruppe) rekrutiert, um eine endgültige Stichprobengröße von 30 Studienabsolventen (15 pro Gruppe) sicherzustellen. Alle Tests sind zweiseitig, und ein p-Wert von 5 % oder weniger wird als statistisch signifikant betrachtet. Die Daten werden mit der R-Version 4.0.1 (R development Core Team. Wien, Österreich).

Primäre Endpunkte: 95 % Konfidenzintervall der Unterschiede zwischen den Behandlungen (mittleres Elfenbeintransplantat – mittlerer Vergleichswert) im Gewebeknochenverhältnis 4 Monate nach der Transplantation. Der Nichtunterlegenheitsendpunkt wird erreicht, wenn die untere Grenze des Konfidenzintervalls höher als -30 ist (was bedeutet, dass das Vergleichspräparat weniger als 30 Punkte besser als Ivory Graft oder überhaupt nicht besser ist).

Sekundäre Endpunkte: Unterschiede in den kategorialen sekundären Endpunkten werden auf Signifikanz getestet, indem der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Test nach Fisher (je nach Bedarf) verwendet werden. Unterschiede in den numerischen sekundären Endpunkten werden auf Signifikanz getestet, indem der T-Test bei zwei Stichproben oder der nicht Mann-Whitney-Rangsummentest für unabhängige Stichproben (sofern zutreffend).

Explorative Endpunkte: Benutzerfreundlichkeit, definiert als Einfachheit des Verfahrens unter Verwendung einer 10-Punkte-Zufriedenheitsskala, wird in entsprechenden Tabellen nach Behandlung zusammengefasst.

Der Prozentsatz der Zähne, die bei der Implantatinsertion eine zusätzliche Transplantation erfordern, wird zusammengefasst und mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Test nach Fisher (je nach Bedarf) verglichen.

Behandlung von Teilnehmerabmeldungen: Teilnehmer, die die Studie vorzeitig verlassen, werden ersetzt. Ein Patient, der die Studie vor der Transplantation von Ivory Dentin Graft (Besuch 2) abbricht, wird aus Sicherheitsgründen weiterverfolgt. Jeder Fall einer vorzeitigen Abmeldung wird nach Bedarf ordnungsgemäß im Screening-Fehlerprotokoll aufgezeichnet.

Patienten-Screening: Vor jedem studienbezogenen Screening-Verfahren wenden sich delegierte Mitglieder des Studienteams an potenziell in Frage kommende erwachsene Patienten, die auf einen Termin für die Zahnextraktion und Transplantation für die erforderliche Platzierung von Titanimplantaten warten. Patienten, die die Einschlusskriterien nicht erfüllen oder die aus anderen Gründen als ungeeignet für die Aufnahme in die Studie eingestuft werden oder die die Teilnahme an der Studie ablehnen, werden als „Screening-Versagen“ betrachtet und erfasst und erhalten eine standardmäßige und angemessene Behandlung.

Einverständniserklärung: Das Einverständniserklärungsdokument wird für das Screening und die Einschreibung unterzeichnet und datiert, und jeder einwilligende Patient wird im medizinischen Ordner des Patienten dokumentiert. Eine Kopie der Einverständniserklärung erhält der Patient zusammen mit dem Prüfarztbrief zum Zeitpunkt der Immatrikulation. Der Kliniker wird den Patienten nach seinen Plänen und seiner Bereitschaft fragen, an allen geplanten Nachsorgeuntersuchungen teilzunehmen.

Die Randomisierung erfolgt durch die Castor EDC-Websoftware. Die Patienten werden in zwei Behandlungsgruppen randomisiert: Eine Gruppe soll mit Ivory Dentin Graft transplantiert werden, während die zweite Gruppe mit OsteoBiol Gen Os transplantiert wird, Randomisierungsverhältnis von 1:1 zwischen der experimentellen und der Kontrollgruppe.

PRÜFUNGSVERFAHREN: Nachdem die informierte Zustimmung eingeholt wurde, wird ein Fallaufzeichnungsformular mit allen unten aufgeführten Aspekten aufgezeichnet. Geeignete Patienten werden in die Studie aufgenommen und gemäß Standardbehandlungsprotokollen für Zahnextraktion, Transplantation, Implantatinsertion, Zahnbiopsie und zahnärztliche Röntgenverfahren sowie mit dem Standardprotokoll für Lokalanästhesie behandelt.

Besuch 1: Screening und Registrierung, als Teil des präoperativen Besuchs (0-90 Tage vor dem Transplantationsverfahren) Die folgenden Bewertungen werden durchgeführt: Demographie, Krankengeschichte, Vitalzeichen, aktuelle Medikation. Ein CT-Scan wird durchgeführt, um die Eignung des Patienten und die Vorbereitung des Transplantationsverfahrens zu überprüfen. Besuch 2: Randomisierung und Füllung des Extraktionsalveolentransplantats durch Ivory Dentin Graft oder Gen Os nach der Zahnextraktion.

Die designierten Randomisierungsgruppen (Ivory Dentin Group und Gen Os) sind:

1. Aufgezeichnet im CRF des Patienten
2. Ein Aufkleber des gebrauchten Studienartikels und der gebrauchten Verpackung wird in der Patientenmappe abgelegt – dieser dient als Quelle zur Überprüfung der korrekten Zuordnung.

Alle Patienten werden von studiendelegierten Ärzten nach derselben Methode operiert.

Alveolen-Debridement und -Reinigung: Nach Freilegung des Defekts sollten die Schallwände mit einer chirurgischen Kürette debridet und sämtliches Granulationsgewebe entfernt werden.

Die Extraktionsstelle wird entweder mit Ivory Dentin Graft oder OsteoBiol Gen-Os gemäß der jeweiligen Gebrauchsanweisung mit entweder Ampullen- oder Spritzenapplikatoren mit Zahnmembran gefüllt. Nur der Unterprüfer, der die Transplantation durchführt, und der Studienkoordinator werden hinsichtlich der Patientenzuteilung entblindet. Das Studienteam würde alle Anstrengungen und Maßnahmen unternehmen, um den Patienten und die verblindeten Gutachter hinsichtlich der Zuteilung zu verblinden – halbdoppelblinde Studie.

Nach Abschluss der Transplantatfüllung wird bei jedem aufgenommenen Patienten eine periapikale Röntgenbildgebung durchgeführt, um das Knochentransplantationsverfahren zu validieren.

Die folgenden Bewertungen werden nach dem Verfahren durchgeführt:

1. Extraktionsalveolentransplantation Verwendbarkeitsformular für Ärzte
2. Entlassungsformular für Studienpatienten. Die Patienten werden für die kurzfristige Nachsorge (1 Woche, 1 und 4 Monate nach ihrem Extraktionsalveolentransplantationsverfahren) und für die langfristige Nachsorge überwacht und auf ihren medizinischen und zahnärztlichen Zustand hin untersucht. Die Implantation von Titanimplantaten wird 4 Monate nach dem Transplantationsverfahren an der Transplantationsstelle jedes eingeschriebenen Patienten durchgeführt.

Kurzfristiger Besuch 3: Nachsorge 1 Woche nach dem Transplantationsverfahren Der Patient wird gebeten, alle zahnärztlichen Komplikationen zu melden – alle werden vom Unterprüfer unter Verwendung des Sicherheits-Nachsorgeformulars für Besuch 3 untersucht. Darüber hinaus werden die Vitalzeichen vom Prüfarzt der Studie gemessen.

Visite 4: Follow-up 1 Monat nach dem Transplantationsverfahren Der Patient wird gebeten, alle zahnärztlichen Komplikationen zu melden – alle werden vom Sub-Untersucher unter Verwendung des Sicherheits-Follow-up-Formulars für Visit 4 untersucht. Darüber hinaus werden die Vitalzeichen vom Prüfarzt der Studie gemessen.

Vor Besuch 5 wird eine Computertomographie (CT) durchgeführt. Besuch 5: Nachsorge 4 Monate nach dem Transplantationsverfahren und dem Einsetzen des Zahnimplantats (Kurzfristiger Abschlussbesuch)

Vor dem Eingriff wird der Patient gebeten, etwaige Zahnkomplikationen zu melden. Während des Besuchs werden folgende Bewertungen durchgeführt:

1. Vitalfunktionen
2. Implantatinsertion Verwendbarkeitsformular für Ärzte
3. Entlassungsformular für Studienpatienten.
4. Kurzfristiger Abbruchbesuch Die Alveolarknochenfestigkeit (Drehmomentmessung) wird durch Drehmomentmessung gemessen.

Die Angemessenheit des Knochentransplantats (Notwendigkeit einer zusätzlichen Transplantation bei der Implantatinsertion) wird vom Prüfarzt der Studie auf der Grundlage der klinischen Untersuchung, der Drehmomentmessung und des CT-Scans bewertet und im Fallberichtsformular angegeben und begründet.

Außerplanmäßiger Besuch: Der Prüfarzt der Studie wird den Patienten anweisen, das Studienteam in folgenden Fällen unverzüglich zu kontaktieren: Implantatversagen, lose Transplantatpartikel, Verlust von Transplantatmaterial, Infektion an der Transplantatstelle, unzureichende Heilung der Transplantatstelle, übermäßige Blutung und Wunddehiszenz. Der Patient muss die Studienschwester anrufen, um einen außerplanmäßigen Besuch zu vereinbaren, der nur vom Hauptprüfarzt durchgeführt werden darf.

Klinische Nachbeobachtung nach Markteinführung: Die Patienten werden auch für die Langzeitnachbeobachtung (6 und 10 Monate, 2,5 und 5 Jahre nach ihrem Extraktionsalveolentransplantationsverfahren) überwacht und von der Studienkrankenschwester auf ihre medizinische und zahnärztliche Beurteilung hin untersucht Bedingungen.

Datenüberwachung und Qualitätskontrolle: Der Prüfarzt ist über einen ernannten Clinical Research Associate (CRA) für die Implementierung und Aufrechterhaltung von Qualitätssicherungs- und Qualitätskontrollsystemen mit schriftlichen Verfahrensstandards verantwortlich, um sicherzustellen, dass Studien durchgeführt und Daten generiert und dokumentiert werden ( aufgezeichnet) und in Übereinstimmung mit dem Protokoll, GCP und den geltenden regulatorischen Anforderungen, einschließlich ISO 14155, gemeldet.

Der Prüfer ist dafür verantwortlich, den direkten Zugang zu allen studienbezogenen Standorten, Quelldaten/Dokumenten und Berichten zum Zwecke der Überwachung und Prüfung durch das Krankenhaus und der Inspektion durch die israelischen Aufsichtsbehörden sicherzustellen.

Auf jeder Stufe der Datenverarbeitung sollte eine Qualitätskontrolle durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass alle Daten zuverlässig sind und korrekt verarbeitet wurden.

Die Studien-CRA überprüft, ob (a) die Rechte und das Wohlergehen menschlicher Patienten geschützt sind, (b) die gemeldeten Studiendaten korrekt, vollständig und anhand von Quelldokumenten überprüfbar sind und (c) die Durchführung der Studie den Vorschriften entspricht mit den derzeit genehmigten Protokollen/Änderungen, mit GCP und mit den geltenden regulatorischen Anforderungen (einschließlich ISO 14155). Die vollständigen Verantwortlichkeiten des Studienmonitors erscheinen vollständig im ICH-GCP. Der (die) Monitor(e) sollte(n) Ivory Graft (oder seinem CRO-Vertreter) folgen, der für die Überwachung der spezifischen Studie geschrieben wurde. Der Monitor legt nach jedem Besuch des Studienzentrums oder jeder studienbezogenen Kommunikation einen schriftlichen Bericht vor. Ein Bericht sollte das Datum, den Standort, den Namen des Überwachers und den Namen des Ermittlers oder anderer kontaktierter Personen enthalten. Ein Bericht sollte eine Zusammenfassung dessen enthalten, was der Monitor überprüft hat, und die Aussagen des Monitors zu den wesentlichen Feststellungen/Fakten, Abweichungen und Mängeln, Schlussfolgerungen, getroffenen oder zu ergreifenden Maßnahmen und/oder empfohlenen Maßnahmen zur Sicherstellung der Einhaltung.

Um sicherzustellen, dass diese Prüfer-initiierte Studie den geltenden nationalen Vorschriften und den ICH-Richtlinien entspricht, werden die durch diese Studie generierten Daten auf Anfrage von Vertretern der lokalen Gesundheitsbehörden – IRB oder der nationalen Behörden – MOH oder jeder unterstützenden Stelle zur Einsichtnahme zur Verfügung gestellt für diesen Versuch. Routinemäßige Überwachungs- oder Prüfungstätigkeiten für diese Studie werden von bevollmächtigten Vertretern durchgeführt. Der allgemeine Umfang solcher Besuche wäre die Inspektion von Studiendaten (regulatorische Anforderungen), Quelldokumentation und CRF-Ausfüllung gemäß den aktuellen GCP, den ICH-Richtlinien und den jeweiligen lokalen und nationalen Regierungsvorschriften und -richtlinien.