Obinutuzumab enthaltendes Konditionierungsschema für Patienten mit CLL oder Richter-Transformation mit geringem Risiko, die eine allogene Stammzelltransplantation erfordern (CLLTX1)

Einschlusskriterien:

1. CLL gemäß den iwCLL-Kriterien dokumentiert haben

2. a) Transplantationsbedürftige CLL gemäß Consensus Statement 2014

   • Nichtansprechen oder früher Rückfall innerhalb von 24 Monaten nach einer Kombinationstherapie mit Purin-Analoga oder einer Behandlung mit ähnlicher Wirksamkeit plus Hochrisiko-CLL-TP53-Deletion/-Mutation (del 17p-) und/oder del 11 plus Ansprechen auf Kinase-Inhibitoren oder andere kleine Moleküle oder
   • Nichtansprechen oder frühes Rezidiv innerhalb von 24 Monaten nach einer Purin-Analoga-Kombinationstherapie oder einer Behandlung mit ähnlicher Wirksamkeit und refraktär gegenüber oder nicht verträglichen Kinase-Inhibitoren oder anderen kleinen Molekülen oder b) Transformation von CLL zu aggressivem NHL (Richter-Transformation) die CLL-Patienten haben sollten mindestens eine Therapie mit den neueren zielgerichteten Wirkstoffen wie BCL-2-Inhibitoren oder BCR-Targeting-Wirkstoffen. Sowohl CLL-Patienten mit geringem Risiko als auch Patienten mit Richter-Transformation sollten das bestmögliche Ansprechen erreichen, definiert als Krankheitsempfindlichkeit, gemessen als CR, PR oder SD, vor der Transplantation mit einer verfügbaren Salvage-Therapie
3. Verfügbarkeit eines geeigneten, vollständig übereinstimmenden (10/10) Geschwister- oder nicht verwandten Spenders
4. Muss einen Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1 haben.

5. Hämatologische Werte innerhalb der folgenden Grenzen, es sei denn, die Zytopenie wird durch die Grunderkrankung verursacht, d. h. kein Hinweis auf eine zusätzliche Knochenmarksfunktionsstörung (z. B. myelodysplastisches Syndrom 2, hypoplastisches Knochenmark):

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/l
   • Thrombozyten ≥ 50 x 109/l und mehr als 7 Tage seit der letzten Transfusion
6. Angemessene Leberfunktion, angezeigt durch Gesamtbilirubin AST und ALT ≤ 1,5 des institutionellen ULN-Werts, es sei denn, dies ist direkt auf die CLL des Patienten zurückzuführen
7. Negativer serologischer Test auf Hepatitis B (HBsAg-negativ und Anti-HBc-negativ, Patienten, die positiv auf Anti-HBc sind, können eingeschlossen werden, wenn die PCR für HBV-DNA negativ ist und die HBV-DNA-PCR jeden Monat bis 1 Jahr nach der letzten Obinutuzumab-Dosis durchgeführt wird), negativer Test auf Hepatitis-C-RNA und negativer HIV-Test innerhalb von 6 Wochen vor der Registrierung
8. 18 Jahre oder älter, aber nicht älter als 70 Jahre
9. Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Verfahren des Studienprotokolls einzuhalten
10. Der Patient stimmt zu, andere Ärzte über die Studienteilnahme zu informieren

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige allogene Stammzelltransplantation
2. Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
3. Patienten mit einer Vorgeschichte von bestätigter PML
4. Klinisch signifikante Herzerkrankung einschließlich instabiler Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor der Randomisierung, dekompensierte Herzinsuffizienz (linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %).
5. Organdysfunktion DLCO < 50 %, TLC < 70 %, FEV1 < 70 % und/oder Erhalt von zusätzlichem Sauerstoff, Unzureichende Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance < 50 ml/min
6. Patienten mit aktiver, nicht kontrollierter Infektionskrankheit unter Behandlung (keine Abnahme von CRP oder PCT), einschließlich aktiver Virusinfektion und aktiver Pilzinfektion mit radiologischer Progression trotz Behandlung mit Ambisome oder aktivem Triazol für mehr als einen Monat
7. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper. Bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen murine Produkte
8. Überempfindlichkeit gegen Obinutuzumab oder einen der sonstigen Bestandteile wie zum Beispiel Mannitol
9. Überempfindlichkeit gegen Fludarabin oder Überempfindlichkeit gegen Treosulfan und Busulfan oder einen der sonstigen Bestandteile der verwendeten Produkte
10. Überempfindlichkeit gegen Ciclosporin A und Calcineurin-Inhibitoren oder Überempfindlichkeit gegen Mycophenolat-Mofetil oder einen der sonstigen Bestandteile der verwendeten Produkte
11. Unkontrollierte hämolytische Anämie
12. Teilnahme an einer anderen experimentellen Arzneimittelstudie (einschließlich Chemotherapie, Antikörperbehandlung, Kinase-Inhibitoren, BCL2-Antagonisten oder immunmodulatorische Wirkstoffe) mit Beginn des Konditionierungsregimes/erster Anwendung von Obinutuzumab.
13. Schwangere und stillende Mütter (bei allen Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn erforderlich)

14. Fruchtbare Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn:

    • Chirurgisch steril oder ≥ 2 Jahre nach Beginn der Menopause
    • Bereitschaft, zwei Methoden der zuverlässigen Empfängnisverhütung anzuwenden, darunter eine hochwirksame (Pearl Index < 1) wie orale hormonelle Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, sexuelle Abstinenz und eine zusätzliche wirksame (Barriere) während des Studiums und bis zu 3 Jahre nach allogener Transplantation oder beibehalten 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Therapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
15. Impfung mit einem Lebendimpfstoff mindestens 28 Tage vor der Randomisierung
16. Gefangene oder Patienten, die durch behördliche oder gerichtliche Anordnungen institutionalisiert sind, oder Personen, die in Abhängigkeit vom Sponsor oder einem Prüfer stehen