Derazantinib bei Patienten mit positivem, inoperablem oder fortgeschrittenem intrahepatischem Cholangiokarzinom der FGFR2-Genfusion, -Mutation oder -Amplifikation (FIDES-01)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung, die vor Beginn studienspezifischer Verfahren erteilt wird
2. 18 Jahre oder älter
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter, lokal fortgeschrittener, inoperabler (wenn eine Operation aufgrund von Krankheitsausbreitung, Komorbiditäten oder anderen technischen Gründen nicht indiziert ist) oder metastasierter iCCA- oder gemischt histologischer Tumore (kombiniertes hepatozelluläres Cholangiokarzinom [cHCC-CCA])

4. Teilstudie 1: FGFR2-Fusionsstatus basierend auf den folgenden Bewertungen:

   a) Wenn vom Sponsor benanntes Zentrallabor: Positiver FISH-Test; und/oder b) Wenn es sich nicht um ein zentrales Labor handelt: i) Positiver FISH- oder NGS-Test: Patienten können aufgenommen werden und können mit der Behandlung beginnen, aber eine zentrale Bestätigung ist erforderlich* ii) Negativer FISH- oder NGS-Test: Gewebe kann an das Zentrallabor gesendet werden vom Sponsor benannt, und Patienten dürfen nur aufgenommen werden, wenn der zentrale Test positiv ist

   *Unter Verwendung von Standardprotokollen und genehmigt durch lokales IRB/EC, durch CLIA oder eine andere ähnliche Behörde.

   Teilstudie 2: FGFR2-Mutations-/Amplifikationsstatus basierend auf lokalen NGS-Tests, die vom jeweiligen Studienzentrum durchgeführt oder in Auftrag gegeben wurden.

5. Erhielt mindestens ein Schema einer vorherigen systemischen Therapie und erlebte dann eine dokumentierte röntgenologische Progression
6. Messbare Krankheit nach den Kriterien der RECIST-Version 1.1
7. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1

8. Angemessene Organfunktionen gemäß den folgenden Laborwerten (basierend auf Screening-Besuchswerten aus dem Zentrallabor).

   • Hämatologisch

     • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
     • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l
     • International Normalised Ratio (INR) 0,8 bis zur Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3 für Patienten, die eine gerinnungshemmende Therapie wie Coumadin oder Heparin erhalten

   • Leber

     • Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN
     • AST und ALT ≤ 3 ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
     • Albumin ≥ 2,8 g/dl

   • Nieren

     • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
     • Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Gleichung

9. Weibliche und männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie* und bis mindestens 120 für 90 Tage zu vermeiden, schwanger zu werden bzw. einen Partner zu schwängern, Doppelbarriere-Verhütungsmaßnahmen, orale Kontrazeption oder Vermeidung von Geschlechtsverkehr anzuwenden nach der letzten Derazantinib-Dosis.

   *Ab dem Tag der ersten Studienmedikation bzw. bei oraler Kontrazeption ab 14 Tage vor der ersten Studienmedikation.

   Männliche Patienten gelten als nicht gebärfähig, wenn sie an Azoospermie leiden (sei es aufgrund einer Vasektomie oder einer zugrunde liegenden Erkrankung). Patientinnen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie:

   • postmenopausal* , bzw
   • mindestens 6 Wochen vor dem Screening eine Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Tubenligatur/-okklusion hatten, oder
   • eine angeborene oder erworbene Erkrankung haben, die eine Schwangerschaft verhindert.

   Männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen bis mindestens 120 Tage nach der letzten Derazantinib-Dosis einer der folgenden Maßnahmen zustimmen:

   1. Abstinenz von heterosexuellen Aktivitäten**

   2. Verwendung (oder Verwendung durch ihren Partner) einer akzeptablen Verhütungsmethode während heterosexueller Aktivitäten. Akzeptable Verhütungsmethoden sind***:

      • IRGENDEIN von:

        - ein Intrauterinpessar (IUP)

        - Vasektomie des männlichen Partners einer Patientin

        - ein in die Haut implantiertes Verhütungsstäbchen.

      • beliebige ZWEI in Kombination von:

        - Diaphragma mit Spermizid (kann nicht in Verbindung mit Portiokappe/Spermizid verwendet werden)

        - Portiokappe mit Spermizid (nur Nulliparae)

        - Verhütungsschwamm (nur Nulliparae)

        - Kondom für Männer oder Frauen (nicht zusammen verwendbar)

        - hormonelles Verhütungsmittel (Pille zur oralen Empfängnisverhütung [Östrogen/Gestagen-Pille oder reine Gestagen-Pille], Verhütungshautpflaster, Vaginalverhütungsring oder subkutane Verhütungsspritze)

        *Postmenopause ist definiert als mindestens 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache; Bei Frauen unter 45 Jahren kann ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Kontrazeption oder Hormonersatztherapie anwenden. Ohne 12-monatige Amenorrhoe ist eine einmalige FSH-Messung nicht ausreichend.

        • Abstinenz (in Bezug auf heterosexuelle Aktivitäten) kann als einzige Verhütungsmethode verwendet werden, wenn sie konsequent als bevorzugte und übliche Lebensweise der Patientin angewendet wird und von den örtlichen Aufsichtsbehörden und ERCs/IRBs als akzeptabel angesehen wird. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden usw.) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

          • Wenn eine oben aufgeführte Verhütungsmethode durch örtliche Vorschriften/Richtlinien eingeschränkt ist, gilt sie nicht als akzeptable Verhütungsmethode für Studienteilnehmer, die an Einrichtungen in diesem Land/dieser Region teilnehmen.

   Ausschlusskriterien:

1. Erhalt der Behandlung vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Zyklus 1, Tag 1) innerhalb eines kürzeren Intervalls als den folgenden, sofern zutreffend:

   • Ein Chemotherapie- oder biologisches Zyklusintervall (z. B. Antikörper).
   • Fünf Halbwertszeiten eines niedermolekularen Prüfpräparats oder zugelassenen Arzneimittels
   • Zwei Wochen für jedes Prüfpräparat mit unbekannter Halbwertszeit
   • Vier Wochen kurative Strahlentherapie
   • Sieben Tage palliative Strahlentherapie
   • 28 Tage Strahlentherapie
2. Größere Operation, lokoregionäre Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von vier Wochen nach der ersten Derazantinib-Dosis

3. Vorherige Behandlung mit einem beliebigen FGFR-Inhibitor (z. B. Balversa® [Erdafitinib], Pemazyre® [Pemigatinib], Infigratinib, Rogaratinib, Futibatinib, Lenvatinib, Ponatinib, Dovitinib, Nintedanib, AZD4547, LY2784455).

   - Probanden, die weniger als vier Wochen Therapie erhalten haben und die Therapie aufgrund von Toxizität nicht fortsetzen konnten, dürfen teilnehmen

4. Unfähig oder nicht bereit, die gesamte Tagesdosis von Derazantinib-Kapseln zu schlucken
5. Klinisch instabile Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (um teilnahmeberechtigt zu sein, müssen die Probanden eine stabile Krankheit ≥ 3 Monate haben, die durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) bestätigt wurde, und/oder ZNS-Metastasen haben, die durch niedrige Dosis Steroide, Antiepileptika oder andere symptomlindernde Medikamente)
6. Aktuelle Hinweise auf klinisch signifikante Hornhaut- oder Netzhauterkrankungen, die wahrscheinlich das Risiko einer Augentoxizität erhöhen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf bullöse/bandige Keratopathie, Keratokonjunktivitis (außer Keratokonjunktivitis sicca), Hornhautabrieb, Entzündung/Geschwür, bestätigt durch ophthalmologische Untersuchung.
7. Gleichzeitige unkontrollierte oder aktive hepatobiliäre Erkrankungen, unbehandelte oder anhaltende Komplikationen nach laparoskopischen Eingriffen oder Stentplatzierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Cholangitis, Bilom oder Abszess (um in Frage zu kommen, müssen die Patienten behandelt werden und die Störungen/Komplikationen sollten innerhalb von 2 Wochen behoben sein vor der ersten Derazantinib-Dosis)

8. Geschichte von signifikanten Herzerkrankungen:

   • Myokardinfarkt (MI) oder dekompensierte Herzinsuffizienz, definiert als Klasse II bis IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Derazantinib-Dosis (ein MI, der > 6 Monate vor der ersten Derazantinib-Dosis auftrat, wird sein gestattet)
   • QTcF >450 ms (Männer oder Frauen)

9. Anomalien der Serumelektrolyte sind wie folgt definiert:

   - Hyperphosphatämie: Serumphosphat > ​​institutioneller ULN

   - Hyperkaliämie: > 6,0 mmol/l

   - Hypokaliämie: < 3,0 mmol/l

   - Hyperkalzämie: korrigiertes Serumkalzium < 1,75 mmol/l (< 7,0 mg/dl)

   • Hypokalzämie: korrigiertes Serumkalzium > 3,1 mmol/L (> 12,5 mg/dL)
   • Hypomagnesiämie: < 0,4 mmol/L (< 0,9 mg/dL)
10. Signifikante gastrointestinale Störung(en), die nach Meinung des Prüfarztes die Resorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Derazantinib beeinträchtigen könnten (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, ausgedehnte Magenresektion)
11. Vorgeschichte einer zusätzlichen Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, und In-situ-Zervixkarzinome.

12. Gleichzeitige unkontrollierte Erkrankung, die nicht mit Krebs in Zusammenhang steht, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Psychiatrische Erkrankung/Drogenmissbrauch/soziale Situation, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würde
    • Bekannte unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
    • Schwere bakterielle, pilzliche, virale und/oder parasitäre Infektionen unter therapeutischer oraler oder intravenöser Medikation zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments
13. Blut- oder Albumintransfusion innerhalb von 5 Tagen nach der Blutentnahme zur Bestätigung der Eignung
14. Schwanger oder stillend
15. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Derazantinib oder einem der Hilfsstoffe der Studienmedikation (Stärke, Lactose, Crospovidon, Magnesiumstearat)