Eine Phase-IIa-IIb-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Memantine als Langzeitbehandlung von SCD (MeMAGEN)

Hintergrund und Begründung: Die symptomatische Sichelzellkrankheit (SCD) ist weltweit die häufigste Ursache für hereditäre hämolytische Anämie mit rezidivierenden Schmerzkrisen. Hämolyse, vaso-okklusive und Schmerzkrisen sind Kennzeichen dieser Krankheit und ursächlich für eine erhebliche sozioökonomische Belastung weltweit, insbesondere in Afrika.

Abgesehen von der selten verfügbaren und sehr teuren allogenen Stammzelltransplantation gibt es derzeit keine kurative Behandlung für Patienten mit SCD. Der derzeitige Behandlungsstandard umfasst die Behandlung mit Hydroxyharnstoff und symptomatische Behandlung wie Transfusionen, antibiotische/analgetische Behandlung. Jüngste Erkenntnisse ermöglichten es den Forschern, ein neues pharmakologisches Ziel für die prophylaktische Behandlung dieser Patientengruppe zu finden. N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDARs) sind in zirkulierenden roten Blutkörperchen (RBCs) von SCD-Patienten erheblich hochreguliert. Die Ca2+-Aufnahme über diese nicht-selektiven Kationenkanäle hat einen großen Einfluss auf die Hydratation der Erythrozyten und erleichtert die Polymerisation der desoxygenierten Hämoglobin-S-Variante in den Erythrozyten von Patienten. Die In-vitro-Hemmung von NMDARs mit Memantine verursachte eine Rehydratation und verhinderte weitgehend eine Hypoxie-induzierte Sichelbildung in RBCs. Eine Pilotstudie mit MemSID (NCT02615847) wurde von August 2015 bis März 2017 an der Abteilung für Hämatologie des Universitätsspitals Zürich durchgeführt. Eine kleine Kohorte erwachsener SCD-Patienten wurde mit 20 mg Memantine täglich behandelt, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit dieses Medikaments zu testen und die Wirkung von Memantine auf die hämolytische Aktivität und die Erythrozytenstabilität zu beurteilen. Pilotdaten zeigen die Sicherheit und ein beeindruckendes therapeutisches Potenzial von Memantine bei der Behandlung von SCD-Patienten. Aufgrund einer geringen Anzahl von SCD-Patienten in der Schweiz wird eine erweiterte Studie mit einer größeren Anzahl von erwachsenen und jugendlichen Patienten in der Abteilung für pädiatrische Hämatologie des Emek Medical Center in Afula, Israel, durchgeführt.

Ziel(e): Hauptziel:

Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Memantine Teva® in niedrigen Dosen bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit symptomatischem SCD.

Nebenziel:

Bewertung und Bewertung der Langzeitwirkungen von Memantine Teva® auf die klinischen und Laborparameter bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit symptomatischem SCD.

Folgende Laborparameter werden erfasst und bewertet:

• Komplettes Blutbild.
• Hämolytische Aktivität (Retikulozyten, indirektes Bilirubin und LDH).
• Eisenstatus (Ferritin, Serumeisen, Transferrin und Transferrinsättigung).
• Fetaler Hämoglobinspiegel Zusätzliche Parameter in Bezug auf Erythrozytenvolumen, Dichte, Membranstabilität, Adhäsionsfähigkeit, Entzündungsmarker und Stoffwechselaktivität werden vom externen Labor (Red Cell Research Group, Universität Zürich) erfasst. Studiendesign: Es ist ein einziges Zentrum und offen Etikettenstudie.

Es werden Laboranalysen einschließlich Hämatologie-, Gerinnungs- und Chemietests durchgeführt und Urinproben werden ebenfalls analysiert. Darüber hinaus wird bei jedem Besuch eine körperliche Untersuchung und Messung der Vitalfunktionen durchgeführt.

Die Anzahl der Gesamtaufnahmen, Krankenhaustage und Notfallkonsultationen wird erfasst. Menge und Art der verabreichten Schmerzmittel. Die Anzahl der Erythrozytentransfusionen und die Anzahl der Tage, an denen Antibiotika verschrieben wurden, werden ebenfalls aufgezeichnet.

Beim Screening und am Ende der Studie werden SCD-spezifische Untersuchungen durchgeführt, die eine kardiologische Untersuchung (EKG, ECHO), eine abdominale Sonographie, eine augenärztliche Untersuchung, einen Lungenfunktionstest und eine neuroangiologische Untersuchung umfassen.

Die Auswirkung auf die Arbeitsfähigkeit, bewertet anhand der Anzahl der Tage mit Arbeitsunfähigkeit. Für die Auswirkungen auf die Arbeitsfähigkeit und die Aktivitäten im sozialen Leben wird vom Patienten einmal monatlich ein Fragebogen zur Lebensqualität ausgefüllt.

- Die Bewertung der kognitiven Funktion wird auch beim Screening und am Ende der Studie durchgeführt. Studienprodukt/Intervention: Memantine Teva® ist ein nicht kompetitiver NMDAR-Antagonist mit niedriger bis mäßiger Affinität und ist in der Schweiz und in Israel für die Behandlung von Alzheimer zugelassen Krankheit.

Memantine Teva® Filmtabletten (Memantine Hydrochlorid) werden von Teva Pharma AG hergestellt und werden als 5 mg, 10 mg und 20 mg Tabletten in Blisterpackungen angeboten.

Das Studienmedikament wird einmal täglich per os eingenommen. Anzahl der Teilnehmer mit Begründung: In diese Studie werden 40 Patienten mit SCD eingeschlossen. Zwanzig Patienten im Alter von 18 Jahren oder älter (Kohorte 1) und zwanzig Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren (Kohorte 2).

Studiendauer: Die Studie dauert 15 Monate pro Patient.