Rituximab und Hyaluronidase beim Menschen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die sich einer Nivolumab- und Ipilimumab-Therapie unterziehen

Einschlusskriterien:

• Klinisch geeignet für eine von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Standard-Behandlungs-Kombinations-Immun-Checkpoint-Therapie mit Ipilimumab und Nivolumab für inoperables Melanom im Stadium III oder Stadium IV.
• Keine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren innerhalb von 1 Jahr vor Beginn der Kombinations-Checkpoint-Therapie. Die vorherige adjuvante Gabe von Ipilimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab als Monotherapie ist zulässig, wenn seit der letzten Behandlung mehr als 1 Jahr vergangen ist und der Patient keine Grad-3- oder 4-Toxizitäten durch die Checkpoint-Inhibitoren hatte. Die Vorgeschichte von adjuvantem Interferon ist zulässig.

• Erhalten innerhalb einer Woche vor der Randomisierung:

  • Weißes Blutbild ≥ 3.000/µL
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/µL
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Serum-Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen)
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Knochenmetastasen)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit direktem Bilirubin oder Gilbert-Syndrom
  • Serumlaktatdehydrogenase (LDH) ≤ 10 x ULN

Ausschlusskriterien:

• Allergie gegen Rituximab oder einen der Bestandteile in Rituximab-Injektion oder Rituximab- und Hyaluronidase-Injektion beim Menschen.
• Patienten mit metastasierter Erkrankung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningealer Erkrankung. Patienten mit ZNS-Metastasen, die mit einer chirurgischen Resektion oder stereotaktischen Radiochirurgie behandelt wurden, kommen in Frage, wenn die Läsionen mindestens 4 Wochen nach der Therapie stabil sind, wie durch Magnetresonanztomographie (MRT) innerhalb einer Woche nach der Randomisierung festgestellt wurde.
• Vorherige Therapie mit Immun-Checkpoint-blockierenden Antikörpern (es sei denn, die Monotherapie wurde mindestens 1 Jahr vor Beginn der Kombinationstherapie gegeben und es gab keine Toxizitäten 3. bis 4. Grades während der Monotherapie), Impfstoffe oder Interleukin-2 (IL-2).
• Die Patienten hatten möglicherweise eine vorherige systemische Therapie im adjuvanten Setting (z. Interferon, Proto-Onkogen B-Raf [BRAF] oder Mitogen-aktiviertes Protein-extrazelluläres Signal regulierte Kinase [MEK]-Mittel). Die adjuvante Gabe von Ipilimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab als Monotherapie ist zulässig, wenn seit der letzten Behandlung mehr als 1 Jahr vergangen ist und der Patient keine Grad-3- oder 4-Toxizitäten durch die Checkpoint-Inhibitoren hatte.
• Frauen dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Muss innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Therapie einen negativen Urin- oder Blutschwangerschaftstest haben.
• Patienten mit bekanntem humanem Immundefizienzvirus (HIV) sind nicht förderfähig.
• Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) sind von der Teilnahme ausgeschlossen. ----Patienten mit einer Vorgeschichte oder einer Serologie, die auf eine frühere Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) hindeutet, sind ebenfalls nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankungen, einschließlich Lupus und Typ-I-Diabetes, sind von der Teilnahme ausgeschlossen. Patienten mit Vitiligo, Thyreoiditis in der Vorgeschichte sind geeignet.
• Patienten mit aktiver Erkrankung oder Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung sind nicht förderfähig.
• Die Patienten dürfen keine Kortikosteroidtherapie erhalten, außer als physiologische Ersatztherapie.
• Patienten, die eine laufende Kortikosteroidtherapie wegen Autoimmunerkrankungen erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Die gelegentliche Anwendung von Steroidinhalatoren oder Nasensprays ist erlaubt. Patienten, die Ersatzdosen von Steroiden wegen Nebenniereninsuffizienz erhalten, sind geeignet.
• Die Patienten dürfen keine schwerwiegenden Grunderkrankungen haben oder Medikamente einnehmen, die nach Ansicht der Prüfärzte die Compliance oder Interpretation von immunbezogenen unerwünschten Ereignissen (IRAEs) beeinträchtigen könnten.