Eine offene, randomisierte, parallele, nicht vergleichende Phase-II-Studie mit Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zu platinbasierter Chemotherapie plus Nivolumab bei chemonalem metastasiertem oder rezidivierendem Plattenepithelkarzinom (SqLC) (SQUINT)

Einschlusskriterien:

• Männliche und weibliche Patienten, die bereit und in der Lage sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
• Histologisch bestätigte Diagnose von Stadium IIIB – nicht zugänglich für radikale Behandlung oder Stadium IV oder rezidivierendes Plattenepithelkarzinom;
• Tumor p63 (oder p40) positiv und TTF1 negativ;
• Verfügbarkeit von Tumorgewebe für die PD-L1-Expressionsanalyse. Ein formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter Tumorgewebeblock oder mindestens 16 ungefärbte Tumorgewebeschnitte sind akzeptabel. Die Tumorgewebeprobe kann frisch oder archiviert sein, wenn sie innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme entnommen wurde, und es darf keine systemische Therapie (z. B. adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie) gegeben worden sein, nachdem die Probe entnommen wurde. Das Gewebe muss eine Kernnadelbiopsie, Exzisions- oder Inzisionsbiopsie sein. Feinnadelbiopsien oder die Drainage von Pleuraergüssen mit Cytospins werden für die Überprüfung der Biomarker nicht als angemessen erachtet. Biopsien von Knochenläsionen ohne Weichteilanteil oder entkalkte Knochentumorproben sind ebenfalls nicht akzeptabel;
• Verfügbarkeit des PD-L1-Status;
• Chemonaiver Patient. Eine adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie ist zulässig, wenn die Therapie mindestens 6 Monate vor Studieneinschluss abgeschlossen wurde;
• Leistungsstatus 0-1 (ECOG);
• Patienten-Compliance gegenüber Studienverfahren;
• Alter ≥ 18 Jahre;
• Schriftliche Einverständniserklärung;
• Angemessene BM-Funktion (ANC ≥ 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, HgB > 9 g/dl);
• Ausreichende Leberfunktion (Bilirubin < G2, Transaminasen nicht mehr als 3xULN/<5xULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen);
• Normales Niveau von alkalischer Phosphatase und Kreatinin;
• Bei Frauen: Gebärfähigkeit entweder durch Operation, Bestrahlung oder Menopause beendet oder durch Anwendung einer zugelassenen Verhütungsmethode [intrauterine Verhütungsvorrichtung (IUP), Antibabypille oder Barrierevorrichtung] während und für dreiundzwanzig (23) Wochen danach abgeschwächt Ende der Behandlung;
• Wenn Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden müssen. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten;
• Eine vorherige palliative Strahlentherapie von Läsionen, die nicht das ZNS betreffen, muss mindestens 2 Wochen vor der Behandlung abgeschlossen sein. Patienten mit symptomatischen Tumorläsionen, die möglicherweise innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlung eine palliative Strahlentherapie benötigen, wird dringend empfohlen, vor der Behandlung eine palliative Strahlentherapie zu erhalten. Patienten sind teilnahmeberechtigt, wenn ZNS-Metastasen angemessen behandelt werden und die Patienten für mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung neurologisch auf den Ausgangswert zurückgeführt werden (mit Ausnahme von verbleibenden Anzeichen oder Symptomen im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung);
• Die Patienten müssen mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung entweder keine Kortikosteroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≥ 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) erhalten.

Ausschlusskriterien:

• Kein Tumorgewebe vorhanden;
• Tumornegativ für p63 (oder p40) oder positiv für TTF1;
• Vorherige Chemotherapie für Krankheit im Stadium IV;
• Adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie weniger als 6 Monate vor Studieneinschluss abgeschlossen; eine adjuvante oder neoadjuvante Immuntherapie ist nicht erlaubt;
• Begleitende Strahlentherapie oder Chemotherapie;
• Unbehandelte Hirnmetastasen;
• Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung während der letzten 2 Jahre, außer In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses und kutanes Plattenepithelkarzinom;
• Schwangerschaft oder Stillzeit;
• Andere schwere Krankheiten oder Erkrankungen, die möglicherweise die Studie beeinträchtigen.

Nivolumab- und Ipilimumab-spezifischer Ausschluss

• Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Patienten mit Diabetes mellitus Typ I; Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (z. B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die eine systemische Behandlung erfordern, oder Zustände, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen aufgenommen werden;
• Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzsteroide > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt;
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie einen positiven Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) aufweisen, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist;
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie bekanntermaßen positiv auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) getestet wurden.