Niraparib + Dostarlimab + RT bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes Adenokarzinom pankreatischen Ursprungs.
• Alter > 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1.
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 2.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (Personen mit Lebermetastasen können einen AST (SGOT) ≤ 5 × ULN haben
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER
  • Kreatinin-Clearance* ≥ 60 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Personen mit Gilbert-Syndrom können ein Gesamtbilirubin < 3 x ULN haben)
  • INR, PT, aPTT ≤ 1,5 x ULN (bei Personen, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, muss PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs liegen) *Kreatinin-Clearance sollte wie folgt berechnet werden: CrCl (ml/min) = (140 – Alter [Jahre]) x Gewicht [kg] x 1,23 (x 0,85 bei Frauen)/ Serumkreatinin (Mikromol/l)
• Frauen im gebärfähigen Alter (WoCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) aufweisen.

Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

• ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt
• Patienten, die amenorrhoisch für

• Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Patient bereit sein, während der gesamten Studie zwei angemessene Barrieremethoden anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Siehe Abschnitt 4.4 für eine Liste akzeptabler Verhütungsmethoden. Informationen müssen in den Quelldokumenten der Website angemessen erfasst werden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung geeigneter Verhütungsmethoden zustimmen. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 6 Monate (30 Tage plus die Zeit, die Niraparib benötigt, um fünf Halbwertszeiten/150 Tage zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.
  • Frauen dürfen während der Studie oder für 150 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats nicht stillen.
  • Männer, die mit WoCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die eine Protokolltherapie erhalten und mit WoCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 6 Monaten (150 Tagen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. (Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, d. h. postmenopausal im Sinne der Zulassungskriterien oder chirurgisch steril sind, sowie azoospermische Männer benötigen keine Verhütung.) Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
  • Falls zutreffend, stabile Dosis von Dexamethason von 10 mg oder weniger für 4 Wochen vor Beginn der Therapie im Prüfprotokoll. Das Behandlungsschema muss >14 Tage vor Behandlungsbeginn abgeschlossen sein.
  • Eine zuvor unbestrahlte Läsion, die einer Strahlentherapie mit einer Dosis von 8 Gy x 3 zugänglich ist und Dosisbeschränkungen erfüllen kann, und eine weitere unbestrahlte messbare Läsion mit einer Größe von > 1 cm außerhalb des Bestrahlungsfelds, die als messbare Krankheit verwendet werden kann.
  • Die Patienten müssen mindestens eine Vorbehandlungslinie erhalten haben. Jede vorherige Behandlungslinie ist erlaubt, einschließlich Adjuvans.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen:

• Systemische Krebstherapie oder biologische Therapie, einschließlich vorheriger Chemotherapie, Immuntherapie, gezielter niedermolekularer Therapie innerhalb von 14 Tagen vor dem Prüfpräparat, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die länger als 2 Wochen verabreicht wurden früher. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesen Kriterien und können sich für die Studie qualifizieren. Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Erhaltene Prüftherapie ≥ 4 Wochen oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Protokolltherapie.
• Größerer chirurgischer Eingriff ≤ 3 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie und/oder keine Erholung von chirurgischen Wirkungen.
• Erhaltene Strahlentherapie, die > 20 % des Knochenmarks innerhalb von 2 Wochen umfasst; oder jede Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor Tag 1 der Protokolltherapie.
• Erhalten einer Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) ≤ 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie
• Erhaltene Kolonie-stimulierende Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoietin) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie. Bekannte Vorgeschichte von Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 aufgrund einer vorangegangenen Chemotherapie, die > 4 Wochen andauerte und mit der letzten Behandlung in Zusammenhang stand.
• Bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML).
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erfordert hat, mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten zu erwarten ist das Fehlen eines externen Auslösers.
• Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Teilnehmer dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
• Bekannte Geschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis). Eine Prüfung ist für die Eignungszwecke nicht erforderlich.
• Bekanntes Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), das auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Eine Prüfung ist für die Eignungszwecke nicht erforderlich.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS). Diese Teilnehmer haben ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Eine Prüfung ist für die Eignungszwecke nicht erforderlich.
• Bekanntes immunvermitteltes AE ≥ Grad 3 mit vorheriger Immuntherapie, mit Ausnahme von nicht klinisch signifikanten Laboranomalien.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) Myokardinfarkt oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Bekannte zusätzliche Malignität, die ≤ 2 Jahre vor Beginn der Protokolltherapie diagnostiziert, entdeckt oder behandelt wurde. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut und Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankung.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Notiz:

Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile oder Hilfsstoffe von Niraparib und Dostarlimab.
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.

Eine weitere Bildgebung ist für die Eignung nicht erforderlich.