Niraparib + Dostarlimab + RT nel carcinoma pancreatico

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma metastatico di origine pancreatica confermato istologicamente o citologicamente.
• Età > 18 anni.
• Performance status ECOG ≤ 1.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti ≥ 2.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • piastrine ≥ 100.000/mcL
  • emoglobina ≥ 9 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale della norma (i soggetti con metastasi epatiche possono avere un AST (SGOT) ≤ 5 x ULN
  • creatinina ≤ 1,5 x ULN OPPURE
  • clearance della creatinina* ≥ 60 ml/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault)
  • bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (i soggetti con Sindrome di Gilbert possono avere una bilirubina totale < 3 x ULN)
  • INR, PT, aPTT ≤ 1,5 x ULN (i soggetti sottoposti a terapia anticoagulante devono avere PT o PTT entro l'intervallo terapeutico) *La clearance della creatinina deve essere calcolata come segue: CrCl (mL/min) = (140 - età [anni]) x peso [kg] x 1,23 (x 0,85 se femmina)/creatinina sierica (micromol/L)
• Le donne in età fertile (WoCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo.

Il potenziale non fertile è definito come segue (per ragioni diverse da quelle mediche):

• ≥45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per> 1 anno
• Pazienti che sono state amenorreiche per

• Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva, altrimenti il ​​paziente deve essere disposto a utilizzare 2 metodi di barriera adeguati durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Vedere la Sezione 4.4 per un elenco di metodi di controllo delle nascite accettabili. Le informazioni devono essere acquisite in modo appropriato all'interno dei documenti di origine del sito. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente.

  • Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 6 mesi (30 giorni più il tempo necessario affinché niraparib subisca cinque emivite/150 giorni) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
  • Le donne non devono allattare al seno durante lo studio o per 150 giorni dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
  • Gli uomini sessualmente attivi con WoCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono la terapia del protocollo e che sono sessualmente attivi con WoCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 6 mesi (150 giorni) dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. (Le donne che non sono in età fertile, cioè sono in postmenopausa come definito nei criteri di ammissibilità o chirurgicamente sterili, così come gli uomini azoospermici non richiedono contraccezione.) Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
  • Se applicabile, dose stabile di desametasone di 10 mg o inferiore per 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo sperimentale. Il regime deve essere completato > 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
  • Una lesione precedentemente non irradiata suscettibile di radioterapia a una dose di 8 Gy x 3 e può soddisfare vincoli di dose, e un'altra lesione misurabile non irradiata di dimensioni > 1 cm al di fuori del campo di radiazione che può essere utilizzata come malattia misurabile.
  • I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di trattamento precedente. È consentita qualsiasi linea di trattamento precedente, incluso l'adiuvante.

Criteri di esclusione:

Saranno esclusi i partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri:

• Antitumorale sistemico o terapia biologica inclusa precedente chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata a piccole molecole entro 14 giorni prima dell'agente sperimentale o coloro che non si sono ripresi (cioè, ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati per più di 2 settimane prima. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questi criteri e possono qualificarsi per lo studio. Se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, allora deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
• - Ricevuta terapia sperimentale ≥ 4 settimane o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia più breve, prima di iniziare la terapia del protocollo.
• Intervento chirurgico maggiore ≤ 3 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo e/o non si è ripreso da alcun effetto chirurgico.
• Radioterapia ricevuta che comprende> 20% del midollo osseo entro 2 settimane; o qualsiasi radioterapia entro 1 settimana prima del giorno 1 della terapia del protocollo.
• - Ha ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) ≤ 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo
• - Ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad es. Fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo. Anamnesi nota di anemia, neutropenia o trombocitopenia di grado 3 o 4 dovuta a precedente chemioterapia che persisteva per > 4 settimane ed era correlata al trattamento più recente.
• Storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML).
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni diversa da vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in l'assenza di un trigger esterno.
• - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. I partecipanti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intraarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
• Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis). Il test non è richiesto ai fini dell'ammissibilità.
• Antigene di superficie del virus dell'epatite B noto (HBV sAg) o acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indicano un'infezione acuta o cronica. Il test non è richiesto ai fini dell'ammissibilità.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS). Questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Il test non è richiesto ai fini dell'ammissibilità.
• EA immunocorrelato noto ≥ grado 3 con precedente immunoterapia, ad eccezione di anomalie di laboratorio non clinicamente significative.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, recente (entro 90 giorni) infarto del miocardio o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• Malignità aggiuntiva nota diagnosticata, rilevata o trattata ≤ 2 anni prima dell'inizio della terapia del protocollo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle e il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• Storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva o malattia polmonare interstiziale.
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota:

I vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

• Ipersensibilità nota ai componenti o agli eccipienti di niraparib e dostarlimab.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• I partecipanti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo.

Ulteriori immagini non sono richieste ai fini dell'ammissibilità.