Niraparib + Dostarlimab + RT w raku trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak z przerzutami pochodzenia trzustkowego.
• Wiek > 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1.
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty ≥ 2000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × górna granica normy w placówce (pacjenci z przerzutami do wątroby mogą mieć AST (SGOT) ≤5 x ULN
  • kreatynina ≤ 1,5 x GGN LUB
  • klirens kreatyniny* ≥ 60 ml/min (w przypadku stosowania wzoru Cockcrofta-Gaulta)
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 x ULN (osoby z zespołem Gilberta mogą mieć bilirubinę całkowitą < 3 x ULN)
  • INR, PT, aPTT ≤ 1,5 x GGN (pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe muszą mieć PT lub PTT w zakresie terapeutycznym) *Klirens kreatyniny należy obliczyć według następującego wzoru: CrCl (ml/min) = (140 - wiek [lata]) x masa ciała [kg] x 1,23 (x 0,85 dla kobiet)/ Stężenie kreatyniny w surowicy (mikromol/l)
• Kobiety w wieku rozrodczym (WoCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.

Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się następująco (powody inne niż medyczne):

• ≥45 lat i nie miesiączkuje od >1 roku
• Pacjentki, u których brak miesiączki

• Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą faktycznej procedury, w przeciwnym razie pacjentka musi wyrazić chęć stosowania 2 odpowiednich metod mechanicznych przez cały okres badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 150 dni po ostatniej dawce badanego leku. Patrz Sekcja 4.4, aby zapoznać się z listą dopuszczalnych metod kontroli urodzeń. Informacje muszą być odpowiednio uchwycone w dokumentach źródłowych witryny. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji. WOCBP powinien stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 6 miesięcy (30 dni plus czas wymagany do przejścia przez niraparyb pięciu okresów półtrwania/150 dni) po ostatniej dawce badanego leku.
  • Kobiety nie mogą karmić piersią podczas badania ani przez 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  • Mężczyźni aktywni seksualnie z WoCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący terapię protokołową i aktywni seksualnie z WoCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 6 miesięcy (150 dni) po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. (Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę, tj. są po menopauzie zgodnie z kryteriami kwalifikacyjnymi lub bezpłodne chirurgicznie, a także mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji.) Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
  • Jeśli ma to zastosowanie, stabilna dawka deksametazonu wynosząca 10 mg lub mniej przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według protokołu badawczego. Schemat należy zakończyć >14 dni przed rozpoczęciem leczenia.
  • Jedna uprzednio nienapromieniana zmiana nadająca się do radioterapii w dawce 8 Gy x 3 i spełniająca wymagania dotyczące dawki oraz inna nienapromieniana zmiana o wielkości > 1 cm poza polem promieniowania, którą można wykorzystać jako mierzalną chorobę.
  • Pacjenci muszą mieć wcześniej co najmniej jedną linię leczenia. Dozwolona jest jakakolwiek wcześniejsza linia leczenia, w tym adiuwant.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy, którzy spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni:

• Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub biologiczna, w tym wcześniejsza chemioterapia, immunoterapia, celowana terapia drobnocząsteczkowa w ciągu 14 dni przed zastosowaniem badanego środka lub osoby, które nie wyzdrowiały (tj. wcześniej. Uczestnicy z neuropatią ≤ stopnia 2 stanowią wyjątek od tych kryteriów i mogą kwalifikować się do badania. Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
• Otrzymał badaną terapię ≥ 4 tygodnie lub w przedziale czasowym krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Poważny zabieg chirurgiczny ≤ 3 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem i/lub brak poprawy po jakichkolwiek skutkach zabiegu chirurgicznego.
• Otrzymano radioterapię obejmującą >20% szpiku kostnego w ciągu 2 tygodni; lub jakąkolwiek radioterapię w ciągu 1 tygodnia przed 1. dniem protokołu terapii.
• Otrzymano transfuzję (płytki krwi lub krwinki czerwone) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według protokołu
• Otrzymano czynniki stymulujące tworzenie kolonii (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowaną erytropoetynę) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem. Znana historia niedokrwistości, neutropenii lub trombocytopenii stopnia 3. lub 4., spowodowana wcześniejszą chemioterapią, która utrzymywała się przez > 4 tygodnie i była związana z ostatnim leczeniem.
• Znana historia zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).
• Czynna, rozpoznana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, inna niż bielactwo nabyte, cukrzyca typu I, resztkowa niedoczynność tarczycy spowodowana chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie przewiduje się nawrotu w brak zewnętrznego wyzwalacza.
• Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Uczestnicy mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli > 10 mg/dobę odpowiada prednizonowi. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).
• Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis). Testowanie nie jest wymagane do celów kwalifikacyjnych.
• Znany antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciało HCV) wskazujące na ostrą lub przewlekłą infekcję. Testowanie nie jest wymagane do celów kwalifikacyjnych.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). Ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku. Testowanie nie jest wymagane do celów kwalifikacyjnych.
• Znane AE pochodzenia immunologicznego stopnia ≥ 3 po wcześniejszej immunoterapii, z wyjątkiem nieklinicznie istotnych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, niedawno przebyty (w ciągu 90 dni) zawał mięśnia sercowego lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy zdiagnozowany, wykryty lub leczony ≤ 2 lata przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem . Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry i raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii lub raka szyjki macicy in situ.
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga:

Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

• Znana nadwrażliwość na składniki lub substancje pomocnicze niraparybu i dostarlimabu.
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Uczestnicy ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.

Dalsze obrazowanie nie jest wymagane do celów kwalifikowalności.