Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Selinexor im Vergleich zu einer Behandlung nach Wahl des Arztes bei Teilnehmern mit vorbehandelter Myelofibrose

Einschlusskriterien:

• Eine Diagnose von primärer MF oder postessentieller Thrombozythämie (ET) oder Postpolyzythämie (PV) MF gemäß der Klassifikation myeloproliferativer Neoplasien (MPN) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016, bestätigt durch den neuesten lokalen Pathologiebericht.
• Vorbehandlung mit JAK-Inhibitoren für mindestens 6 Monate.
• Messbare Splenomegalie während des Screeningzeitraums, nachgewiesen durch ein Milzvolumen von ≥450 Zentimeterwürfel (cm^3) durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT).

• Rezidiv, refraktär oder intolerant gegenüber JAK-Inhibitoren, wie definiert als Erfüllung eines der folgenden Kriterien:

  • weniger als (<) 35 % Verringerung des Milzvolumens durch MRT oder CT-Scan (ab Ausgangswert) oder
  • <50 % Abnahme der Milzgröße durch Palpation (von der Ausgangslinie) oder eine Zunahme von mindestens 3 cm mit der Milz mindestens 5 cm unter dem linken Rippenbogen oder
  • Anstieg des Milzvolumens um mehr als (>) 25 % vom Nadir oder eine Rückkehr auf innerhalb von 10 % des Ausgangswertes nach einem anfänglichen Ansprechen oder
  • Die Behandlung mit dem JAK-Inhibitor wurde durch die Entwicklung einer erforderlichen Transfusion von roten Blutkörperchen (RBC) erschwert (2 Einheiten pro Monat für 2 Monate); oder Grad 3 Thrombozytopenie, Anämie, Hämatom/Blutung; oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 während der Einnahme von JAK-Inhibitoren
• Teilnehmer ≥18 Jahre alt.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich (≤) 2.
• Thrombozytenzahl ≥75*10^9 pro Liter (/L).
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5*10^9/L.
• Direktes Bilirubin im Serum ≤ 1,5 * Obergrenze des Normalwerts (ULN); Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5*ULN.
• Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) >15 Milliliter (ml)/Minute (min) basierend auf der Formel von Cockcroft und Gault.
• Teilnehmer mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV) sind teilnahmeberechtigt, wenn eine antivirale Therapie gegen Hepatitis B für >8 Wochen gegeben wurde und die Viruslast <100 Internationale Einheiten (IE)/ml beträgt.
• Teilnehmer mit unbehandeltem Hepatitis-C-Virus (HCV) sind teilnahmeberechtigt, wenn eine Dokumentation einer negativen Viruslast gemäß institutionellem Standard vorliegt.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine Differenzierungscluster 4 (CD4)+ T-Zellzahl von ≥ 350 Zellen/Mikroliter (mcL), eine negative Viruslast gemäß institutionellem Standard und keine Vorgeschichte eines erworbenen Immunschwächesyndroms aufweisen (AIDS)-definierende opportunistische Infektionen im letzten Jahr.
• Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während der gesamten Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Selinexor-Dosis oder für die auf dem Etikett angegebene Dauer hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (SmPC /USPI) für diejenigen, die das Vergleichspräparat (Arm nach Wahl des Arztes) erhalten. Das gebärfähige Potenzial schließt aus: Alter > 50 Jahre und natürliche Amenorrhoe seit > 1 Jahr oder frühere bilaterale Salpingo-Oophorektomie oder Hysterektomie.
• Männliche Teilnehmer, die sexuell aktiv sind, müssen während der gesamten Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis von Selinexor oder für die auf dem Etikett (SmPC/USPI) angegebene Dauer hochwirksame Verhütungsmethoden für diejenigen anwenden, die das Vergleichspräparat einnehmen ( Arm nach Wahl des Arztes). Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während der Behandlungsphase der Studie kein Sperma zu spenden.
• Die Teilnehmer müssen eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den föderalen, lokalen und institutionellen Richtlinien unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• > 5 % Blasten im peripheren Blut oder > 10 % Blasten im Knochenmark (d. h. beschleunigte Phase).
• Vorherige Behandlung mit Selinexor oder anderen Exportin 1 (XPO1)-Inhibitoren.
• Anwendung einer standardmäßigen oder experimentellen Anti-MF-Therapie <21 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 (Hydroxyharnstoff oder Wachstumsfaktoren sind erlaubt).
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Selinexor signifikant verändern könnten (Beispiel: Erbrechen oder Durchfall, der CTCAE-Grad >1 ist).
• Erhaltene starke Cytochrom P450 3A (CYP3A)-Inhibitoren ≤7 Tage vor der Selinexor-Dosierung oder starke CYP3A-Induktoren ≤14 Tage vor der Selinexor-Dosierung.
• Größere Operation <28 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1).
• unkontrollierte (dh klinisch instabile) Infektion, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert; die prophylaktische Anwendung dieser Mittel ist jedoch akzeptabel (einschließlich parenteral).
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Funktionsstörung des Organsystems, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit der Teilnehmer gefährden, den Teilnehmer daran hindern könnte, eine Einverständniserklärung abzugeben oder die Studienverfahren einzuhalten.
• Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen.
• Teilnehmer mit Kontraindikationen für die Verwendung von Selinexor oder allen Arzneimitteln, die im Vergleichsbehandlungsarm verwendet werden sollen.