Statine und Knochengesundheit

Studienverfahren und Bewertungen Screening-Verfahren

Die Patienten werden aus medizinischen Ambulanzen rekrutiert, hauptsächlich aus den Kliniken der primären Gesundheitsversorgung, im Hong Kong West Cluster der Hong Kong Hospital Authority. Aufeinanderfolgende Teilnehmer, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden eingeladen, an dieser randomisierten kontrollierten Studie teilzunehmen, nachdem sie ihre Einwilligung nach Aufklärung erhalten haben.

Klinische und biochemische Bewertungen

Die Teilnehmer nehmen an einer klinischen Bewertungssitzung zu Studienbeginn teil, nachdem sie mindestens 8 Stunden lang über Nacht gefastet haben. Demografische Daten und Anamnese werden anhand eines standardisierten Fragebogens erhoben. Die persönliche und familiäre Vorgeschichte von Fragilitätsfrakturen (Wirbelsäule, Hüfte, Oberarmknochen, Hand- und Fußgelenk) wird aufgezeichnet. Wichtige klinische Risikofaktoren für Osteoporose werden bewertet, einschließlich Rauchen, Alkoholkonsum, familiäre Vorgeschichte von Fragilitätsfrakturen, elterliche Vorgeschichte von Hüftfrakturen, frühere Anwendung und Dauer der Hormonersatztherapie sowie das Ausmaß der körperlichen Aktivität. Das Ausmaß der körperlichen Aktivität wird durch den International Physical Activity Questionnaire (IPAQ) bewertet. Die tägliche Kalziumaufnahme wird anhand eines halbquantitativen Fragebogens ermittelt. Körpergewicht, Körpergröße und Blutdruck (BP) werden gemessen. Bluthochdruck ist definiert als Blutdruck ≥ 140/90 mmHg oder die Verwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten.

Nüchternblut wird für Plasmaglukose, HbA1c, Insulin, Lipidprofil, Albumin, Kalzium, Phosphat, Kreatininspiegel und eGFR entnommen. Patienten mit 25OHD-Spiegeln < 50 nmol/l erhalten zusätzlich Cholecalciferol 1000 Einheiten/Tag für 8 Wochen, gefolgt von einer Neubewertung von 25-Hydroxyvitamin D (25OHD), um eine Repletion sicherzustellen.

Folgebesuche (3, 6, 12, 18 Monate nach dem Basisbesuch)

Bei jedem Nachsorgetermin werden die Teilnehmer nüchtern auf Leber- und Nierenfunktionstests, Kreatinkinase, Kalzium und Phosphat, Nüchternglukose, HbA1c und Lipidprofil untersucht.

Die glykämische Kontrolle wird gemäß dem Behandlungsstandard durchgeführt. Bei Nachsorgeuntersuchungen wird die Verträglichkeit der lipidsenkenden Therapie beurteilt. Anhaltender Anstieg der Leberenzyme (Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase) auf > das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts, Anstieg der Kreatinkinase mit klinischen Anzeichen und Symptomen einer Muskelbeteiligung oder Arzneimittelunverträglichkeit werden von der Studie ausgeschlossen.

Während der Nachsorgeuntersuchungen können sich die klinischen Zustände der Teilnehmer ändern und daher eine Anti-Osteoporose-Therapie oder ein Statin mit höherer Intensität indiziert sein. Diejenigen, die Hüft- oder Wirbelfrakturen oder Osteoporose entwickeln und daher eine Anti-Osteoporose-Therapie benötigen, werden von der Studie ausgeschlossen. Diejenigen, die eine atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung entwickeln und daher ein Statin mit höherer Intensität benötigen, werden ebenfalls von der Studie ausgeschlossen.

Abmeldung vom Studium

Die Patienten werden mündlich und schriftlich darüber informiert, dass es ihnen freisteht, ihre Teilnahme an der Studie ohne Voreingenommenheit oder Vorurteile zurückzuziehen. Ein Patient, der sich entscheidet, alle therapeutischen Interventionen einzustellen, wird vom klinischen Team für die übliche medizinische Versorgung weiterverfolgt. Das Entzugsdatum und der Abbruchgrund, falls bekannt, werden in der Krankenakte vermerkt.

Statistische Analysen

Alle statistischen Analysen werden mit dem R-Paket oder IBM® SPSS® Version 26 durchgeführt. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD), 95-%-Konfidenzintervall (KI), Median mit 25.–75. Perzentil und Zahl mit Prozentsatz, soweit zutreffend, dargestellt.

Alle in diesem Abschnitt beschriebenen Analysen werden basierend auf der Intention-to-treat-Analyse durchgeführt und für die Per-Protocol-Analyse wiederholt. Nicht normalverteilte Daten werden vor der Analyse logarithmisch transformiert. Vergleiche zwischen Gruppen werden mit dem t-Test oder dem Mann-Whitney-U-Test für kontinuierliche Daten und dem Chi-Quadrat- oder exakten Fisher-Test für kategoriale Variablen durchgeführt. Ein zweiseitiger p-Wert < 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.

Demografische und anthropometrische Ausgangsparameter (Alter, BMI), Laborparameter (HbA1c, LDL-Cholesterin, Serumkreatinin), Beurteilung der Knochengesundheit, einschließlich Knochenmineraldichte (BMD), trabekulärer Knochenwert (TBS), Knochenumsatzmarker und Beurteilung des Frakturrisikos (FRAX)-Score, klinische Risikofaktoren für Osteoporose, Fragilitätsfrakturen in der Familienanamnese (was teilweise die Beteiligung der Genetik an der Knochengesundheit widerspiegelt) und Begleitmedikationen (verschiedene Klassen von Antihypertonika und Antidiabetika) werden zwischen Simvastatin und Ezetimib verglichen Waffen.

Gegebenenfalls können Anpassungen für Kovariaten in der Analyse der Kovarianz (ANCOVA) verwendet werden. Etwaige Anpassungen werden in der Beschreibung der Analyse vorab angegeben.

Die BMD wird mit einem Dual-Energy-Röntgenabsorptiometriegerät (DXA) (Hologic QDR 4500, Waltham, MA, USA) gemessen. Die BMD-Änderung über den Zeitraum von 18 Monaten wird für jeden Teilnehmer berechnet. Die BMD-Änderung über der Lendenwirbelsäule (LS), dem Schenkelhals (FN), der gesamten Hüfte (TH) und dem distalen Radius von der Grundlinie ist die abhängige Variable im ANCOVA-Modell.

Berechnung der Stichprobengröße

Die Berechnung des Stichprobenumfangs wird mit dem R-Paket (1) durchgeführt. Gemäß der Studie über die Auswirkungen von Lovastatin auf TH BMD von Safaei et al. (2) betrug der Unterschied in der BMD-Veränderung über einen 18-monatigen Studienzeitraum zwischen den mit Lovastatin behandelten und den Kontrollgruppen 0,098 g/cm2 für TH, mit einer gepoolten Standardabweichung von 0,13 g/cm2. Die geschätzte Effektgröße der TH-BMD-Veränderung über den 18-monatigen Studienzeitraum beträgt 0,75 (95 % KI: 0,2–1,3). Unter der Annahme des niedrigeren KI für die geschätzte Effektgröße von 0,2 würde die Studie eine Stichprobengröße von 96 in jeder Gruppe (d. h. eine Gesamtstichprobengröße von 192) erfordern, um eine Power von 90 % und ein Signifikanzniveau von 5 % zu erreichen, um dies zu erklären Simvastatin ist dem aktiven Vergleichspräparat mit einer Überlegenheitsspanne von 0,02 g/cm2 überlegen. Um eine Analysegröße von 96 Personen zu gewährleisten, wird eine Gesamtstichprobengröße von 120 Personen pro Behandlungsarm rekrutiert, wobei mit einer Abbruchrate von etwa 20 % gerechnet wird.

Protokollabweichungen

Protokollabweichungen sind definiert als jeder Fall, in dem der Patient oder das klinische Team geplante Aktivitäten/Aufgaben nicht durchführt, wie z. B. versäumte Besuche und versäumte Tests und Auswertungen. Protokollabweichungen werden in der Patientenakte angegeben.