Kombination von Immuntherapie-Salvage-Chirurgie und IORT Tx Anhaltender/rezidivierender Kopf- und Halskrebs

HAUPTZIEL:

I. Bewertung der potenziellen Toxizität von Immuntherapie und präoperativer Bestrahlung in Kombination mit intraoperativer Bestrahlung bei Patienten mit rezidivierendem oder persistierendem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC).

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Bewertung der klinischen Wirksamkeit, gemessen als lokoregionale Kontrollrate (LCR) und progressionsfreies Überleben (PFS), von Immuntherapie und präoperativer Bestrahlung in Kombination mit intraoperativer Bestrahlung bei Patienten mit rezidivierendem oder persistierendem HNSCC.

II. Bewertung der Wirkung der präoperativen Strahlendosis (0 Gy, 2 Gy x 2, 8 Gy x 2) auf die Antitumor-Immunantwort im Rahmen einer Immuntherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder persistierendem HNSCC.

III. Bewertung der Wirkung der Strahlendosis (0 Gy, 2 Gy x 2, 8 Gy x 2) auf die Expression der Desoxyribonukleinsäure (DNA) Exonuklease Trex1.

IV. Vergleich des Gesamtüberlebens (OS) von Pembrolizumab und präoperativer externer Strahlentherapie (EBRT) plus intraoperativer Strahlentherapie (IORT) bei Patienten mit rezidivierendem oder persistierendem HNSCC.

V. Bewertung der allgemeinen Sicherheit und Verträglichkeit von Pembrolizumab und präoperativer EBRT und IORT plus postoperativem Pembrolizumab im Vergleich zu präoperativem Pembrolizumab plus IORT und postoperativem Pembrolizumab bei Patienten mit rezidivierendem oder persistierendem HNSCC.

VI. Bewertung, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für LCR und PFS ist.

VII. Bewertung, ob die TNF-alpha-Expression ein prädiktiver Biomarker für LCR und PFS ist.

VIII. Bewertung, ob die NFkappaB-Expression ein prädiktiver Biomarker für LCR und PFS ist.

IX. Bewertung, ob die Tumormutationslast prädiktiv für das Ansprechen der Immuntherapie ist.

X. Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL), wie sie von der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire – Core 30 (QLQ-C30) und QLQ-HN35 bewertet wird.

EXPLORATORISCHE ZIELE:

I. Bewertung der Zusammenhänge zwischen dem Genexpressionsstatus von Tumorproben und der klinischen Wirksamkeit (LRC, PFS und Gesamtüberleben [OS]).

II. Bewertung, ob die Mutationslast ein prädiktiver Biomarker für LCR und PFS ist.

III. Um potenzielle Biomarker im Zusammenhang mit der klinischen Wirksamkeit (LRC, PFS und OS) zu untersuchen, indem die quantitative Belastung der zirkulierenden Tumor-DNA mit Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Chemokinen/Zytokinen und Immunzellen (z. CD8+ T-Zellen, regulatorische T-Zellen [Tregs], myeloische Suppressorzellen [MDSCs]) mit FACS in Blut, Tumorgewebe und Korrelation dieser mit klinischen Ergebnissen.

ÜBERBLICK: Die Patienten werden randomisiert einem von drei Armen zugeteilt.

ARM A: Patienten erhalten Pembrolizumab intravenös (IV) an Tag 1 von Woche 1 und werden in Woche 4 einer Bergungsoperation unterzogen. Beginnend mit Woche 8 erhalten Patienten Pembrolizumab IV alle 3 Wochen für bis zu 18 Dosen, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt . Die Patienten werden außerdem in Woche 9 für 1 Fraktion einer intraoperativen Strahlentherapie (IORT) unterzogen. Die Behandlung mit Pembrolizumab kann über die anfängliche Progression hinaus gemäß dem vom Prüfarzt bewerteten klinischen Nutzen und wenn der Patient Pembrolizumab verträgt, fortgesetzt werden.

ARM B: Die Patienten erhalten Pembrolizumab i.v. an Tag 1 der 1. Woche und werden in Woche 4 an 2 aufeinanderfolgenden Tagen einer niedrig dosierten EBRT für 2 Fraktionen unterzogen. Die Patienten werden in Woche 8 auch einer Bergungsoperation unterzogen. Ab Woche 11 erhalten die Patienten alle 3 Wochen Pembrolizumab i.v für bis zu 18 Dosen ohne Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität. Die Patienten unterziehen sich in Woche 11 auch einer IORT für 1 Fraktion. Die Behandlung mit Pembrolizumab kann gemäß dem vom Prüfarzt bewerteten klinischen Nutzen und wenn der Patient Pembrolizumab verträgt, über die anfängliche Progression hinaus fortgesetzt werden.

ARM C: Die Patienten erhalten Pembrolizumab IV an Tag 1 von Woche 1 und werden in Woche 4 an zwei aufeinanderfolgenden Tagen einer Hochdosis-EBRT für 2 Fraktionen unterzogen. Die Patienten werden in Woche 8 auch einer Bergungsoperation unterzogen. Beginnend mit Woche 11 erhalten die Patienten alle 3 Wochen Pembrolizumab IV für bis zu 18 Dosen ohne Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität. Die Patienten unterziehen sich in Woche 11 auch einer IORT für 1 Fraktion. Die Behandlung mit Pembrolizumab kann gemäß dem vom Prüfarzt bewerteten klinischen Nutzen und wenn der Patient Pembrolizumab verträgt, über die anfängliche Progression hinaus fortgesetzt werden.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten nach 90 und 180 Tagen, dann alle 90 Wochen für 24 Monate und dann alle 6 Monate bis zum 5. Jahr nachuntersucht.