ZYESAMI (Aviptadil) Intermediate Population Expanded Access Protocol (SAMICARE) (SAMICARE)

5. EINFÜHRUNG

5.1 Zusammenfassung ZYESAMI (Aviptadil) ist eine synthetische Form des Vasoactive Intestinal Polypeptide (VIP), ein allgegenwärtiges, natürlich synthetisiertes menschliches Peptid mit umfassend dokumentierten entzündungshemmenden, Anti-Zytokin-Kaskaden-Eigenschaften. Es wurde von der FDA der Fast-Track-Status für die Behandlung von kritischem COVID-19 mit Atemversagen erteilt. Eine Phase-2/3-Studie ist im Gange, die ihre erste Bewertung bei 30 Patienten auf Sicherheit und Sinnlosigkeit bestanden hat. Dieses erweiterte Zugangsprotokoll wurde entwickelt, um Patienten, die sich nicht für die Aufnahme in das Protokoll RLF-100-001 (NCT04311697) qualifizieren, entweder aufgrund spezifischer medizinischer Ausschlüsse oder weil es keinen zugänglichen Studienort gibt, den Zugang zu Prüfzwecken mit RLF-100 zu ermöglichen dem potenziellen Teilnehmer zur Verfügung.

5.2 Definition von kritischem COVID-19

Im Mai 2020 definierte die FDA Critical COVID-19 zur Verwendung in klinischen Studien und Krankheitsstadien wie folgt:

Kritisches COVID-19

• Positiver Test durch Standard-RT-PCR-Assay oder einen gleichwertigen Test
• Hinweise auf respiratorisches Versagen basierend auf der FDA-Definition von: Notwendigkeit einer endotrachealen Intubation und mechanischen Beatmung, Sauerstoffzufuhr über High-Flow-Nasenkanüle (beheizt, befeuchtet, Sauerstoffzufuhr über verstärkte Nasenkanüle mit Flussraten > 20 l/min mit Bruchteil des zugeführten Sauerstoffs). ≥ 0,5), nichtinvasive Überdruckbeatmung, ECMO oder klinische Diagnose einer respiratorischen Insuffizienz (d. h. klinischer Bedarf für eine der vorangegangenen Therapien, aber vorangegangene Therapien können aufgrund begrenzter Ressourcen nicht durchgeführt werden)

Akute Lungenverletzung bei COVID-19 ist durch ein fortschreitendes Versagen der körperlichen Sauerstoffversorgung gekennzeichnet, was zu einem großen Teil auf eine SARS-CoV-2-Infektion von alveolären Typ-II-Zellen zurückzuführen ist (Mason 2020). Umfangreiche nichtklinische Studien belegen, dass 70 % des VIP im Körper an Rezeptoren auf der alveolären Typ-II-Zelle binden, wo VIP bekanntermaßen die Zytokinproduktion blockiert und die Produktion von Surfactant hochreguliert.

Der Schweregrad von COVID ist mit einem sich fortschreitend verschlechternden Sauerstoffversorgungszustand verbunden und wird durch diesen abgestuft. Dies zeigt sich im PaO2/FIO2-Verhältnis, das den Status der Oxygenierung bei Patienten mit Hochdrucksauerstoff und mechanischer Beatmung widerspiegelt. Bei Patienten, die Raumluft atmen, wird der Schweregrad der Erkrankung anhand von SpO2 beurteilt. Viele Patienten mit kritischem COVID erfüllen die klinischen Definitionen des akuten Atemnotsyndroms (ARDS). Es wird jedoch zunehmend anerkannt, dass Atemnot bei COVID-19 andere Merkmale aufweist als ARDS im Zusammenhang mit bakterieller Sepsis und anderen häufigen Erscheinungsformen von ARDS.

Das pathologische Kennzeichen der COVID-19-Lungenschädigung ist eine diffuse alveoläre Schädigung, eine Schädigung des vaskulären Endothels und eine Schädigung der Surfactant-produzierenden Typ-II-Zellen, was zu einem Verlust der Integrität der Alveolar-Kapillar-Barriere und einer Transsudation von proteinreicher Flüssigkeit über die Barriere, Lungenödem und Hypoxämie durch intrapulmonalen Shunt. Typischerweise müssen Patienten, die einen kritischen COVID-19-Status erreicht haben, auf einer Intensivstation (ICU) behandelt werden. Die Sterblichkeitsrate liegt bei etwa 50 %. Todesfälle resultieren in der Regel eher aus Multisystem-Organversagen als aus Lungenversagen allein.

5.3 Experimentelle ZYESAMI-Therapie bei COVID-19

Im Rahmen dieses Protokolls werden Patienten mit kritischem COVID-19 mit ZYESAMI (Aviptadil) mit dem Ziel behandelt, die pulmonale Alveolarfunktion zu unterstützen, die Zytokin-induzierte Entzündung zu bekämpfen, die Sauerstoffversorgung des Blutes zu verbessern und die Sterblichkeit zu reduzieren.

5.4 Klinische Begründung Bei Verabreichung durch intravenöse Infusion in geeigneten Konzentrationen hat sich in klinischen Studien gezeigt, dass ZYESAMI ein kontrollierbares Sicherheitsprofil hat, ohne dass bis dato SUEs beobachtet wurden, die das Niveau einer Black-Box-Warnung erreichen würden.

6. ZIELE

6.1 Primäres Ziel Das primäre Ziel dieser Studie ist die Messung der Wirksamkeit und Sicherheit von ZYESAMI + maximaler Behandlungsstandard (SOC) bei der Behandlung von kritischem COVID-19 mit Atemversagen.

6.2 Sekundäres Ziel Das wichtigste sekundäre Ziel ist die Überprüfung der Hypothese, dass ZYESAMI die Sauerstoffversorgung des Blutes, gemessen durch SaO2, verbessert.