Einfluss von Hepatitis-B-Immunglobulinen bei Patienten mit chronischer Hepatitis B auf das hepatozelluläre Karzinom – eine Proof-of-Concept-Studie (HBIG)

In der aktuellen Literatur wird die Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) als einer der Hauptrisikofaktoren für die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) beschrieben.

Das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) gilt nach aktueller Studienlage als wichtiger Marker, da sowohl niedrige Spiegel als auch die Seroclearance von HBsAg mit einem geringeren Risiko für HCC-Entstehung/Rezidiv korrelieren. Derzeit gibt es keine Behandlungsoption verfügbar, das HBsAg effizient angreift. Neben der Neutralisierung infektiöser HBV-Virionen können Hepatitis-B-Immunglobuline (HBIG) extrazelluläre HBsAg/SVPs direkt binden und neutralisieren, und es wird sogar über intrazelluläres HBsAg-Targeting berichtet. Darüber hinaus können HBIGs einen Angriff von Effektorzellen (über Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität, ADCC) gegen infizierte Hepatozyten initiieren.

Der potenzielle Nutzen von HBIGs im HCC-Kontext wird weiter unterstrichen durch jüngste Beweise für die Fähigkeit von HBIGs, die Lebensfähigkeit, Proliferation und Selbsterneuerung von Tumor-initiierenden Zellen (TICs) – isoliert von HBV-HCC-Patienten – zu reduzieren, begleitet von einer Herunterregulierung von Stemness-Markern, z. B. OCT-4. Nach aktueller Studienlage reduziert der Einsatz von HBIGs signifikant das Risiko einer HBV-Reinfektion nach Transplantation und verbessert die Ergebnisse einer Lebertransplantation bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion. Der potenzielle Vorteil der Behandlung von HBV-HCC-Patienten auf der LTx-Warteliste (Lebertransplantation) mit Hepatitis-B-Immunglobulin ist der mögliche Stopp oder die Hemmung der Tumorprogression während des Wartens auf eine LTx. Bisher gibt es dafür keine klinischen Beweise.

Mechanistisch könnte Hepatitis-B-Immunglobulin durch Neutralisierung von zirkulierendem HBsAg, das ein wichtiger Treiber einer immunsuppressiven Umgebung bei HBV-Patienten ist, und möglicherweise durch direkte Wirkungen gegen HBV-HCC-Tumorzellen (durch Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität, ADCC) entstehen. Die Idee hinter der präoperativen HBIG-Gabe vor einer Lebertransplantation ist daher, die Rate der Patienten zu reduzieren, bei denen eine Transplantation aufgrund einer Tumorprogression nicht mehr möglich gewesen wäre. So kommt es aufgrund der Tumorprogression bei HBV-positiven HCC-Patienten zu einem monatlichen Abbruch von der Warteliste von etwa 4%.

Der Grundgedanke hinter der Behandlung von HBV-HCC-Patienten vor der Tumorresektion mit Hepatitis-B-Immunglobulin ist es, durch die oben genannten Effekte in der Zeit zwischen Diagnose und Resektion die Tumorprogression möglicherweise zu stoppen oder positiv zu beeinflussen.

Zhouet al. (2015) haben einen Zusammenhang zwischen HBsAg-Spiegeln und HCC-Schüben nach Resektion gezeigt, obwohl die genaue Rolle von HBsAg noch unklar ist. In keinem Fall verschiebt die Behandlung den Zeitpunkt der Tumorresektion, da nur Patienten berücksichtigt werden, die aus klinischen Gründen mit einer gewissen Zeit bis zur Resektion rechnen müssen. Die vorliegende Proof-of-Concept-Studie zielt darauf ab, die HBsAg-Reduktion aufgrund der präoperativen Verabreichung von HBIGs bei HBV-positiven HCC-Patienten zu quantifizieren und als Vorlage für zukünftige multizentrische klinische Studien zu dienen.