Cytokeratin 18 Nicht-invasiver Biomarker für die Abstoßung bei Lebertransplantationspatienten

Zellabstoßung nach einer Lebertransplantation kommt weltweit vor und ist eine der Hauptursachen für Morbidität, von der 15 bis 20 Prozent der Lebertransplantationsempfänger betroffen sind. Ein Anstieg der Serumaminotransferase kann auf eine Abstoßung hinweisen und geht typischerweise den klinischen Symptomen von Fieber und Gelbsucht voraus. Allerdings sind solche klinischen Symptome sowie biochemischen Parameter weder spezifisch noch empfindlich für die Erkennung einer Abstoßung oder ihres Schweregrades.

Der derzeitige Behandlungsstandard bleibt eine Leberbiopsie zur Bestätigung der Transplantatabstoßung. Obwohl erhebliche verfahrenstechnische Fortschritte erzielt wurden, handelt es sich bei der Leberbiopsie um einen invasiven Eingriff, der eine Sedierung erfordert und ein geringes, aber eindeutiges Risiko für Komplikationen einschließlich Mortalität birgt. Die Entwicklung nichtinvasiver Biomarker, die die Notwendigkeit einer invasiven Leberbiopsie verringern könnten, bleibt ein wichtiger nationaler und internationaler Forschungsschwerpunkt auf dem Gebiet der Hepatologie. Dies könnte auch den Grundstein für eine frühzeitige, nicht-invasive Längsverfolgung der Abstoßung legen und dazu beitragen, das Versagen des Transplantats zu verringern.

Cytokeratin 18 ist ein Zytoskelettprotein, das in Hepatozyten vorkommt und vermutlich ein wichtiges Zwischenfilamentprotein ist, das mit den morphologischen Veränderungen des Zelltods zusammenhängt. Während der Hepatozyten-Apoptose wird Cytokeratin 18 durch Caspasen gespalten. Das resultierende neue Neo-Epitop tritt spezifisch während der Apoptose auf und stellt den apoptotischen Zelltod dar. M30, ein monoklonaler Antikörper, erkennt dieses gespaltene Epitop (CK-18) und dient somit als neuartiger Biomarker für Apoptose. Apoptose ist ein bekanntes Ereignis bei der Abstoßung. Es wurden mehrere Mechanismen postuliert, die zur Apoptose während der Abstoßung führen, darunter der Granulat-Exozytose-Weg, der Fas-vermittelte Weg und die Induktion durch Zytokine. Darüber hinaus scheint es einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Grad der Abstoßung und dem Schweregrad der Apoptose zu geben.

Diese Beobachtungen führen uns zu der spannenden Möglichkeit, dass sich CK-18-Messungen als sehr wertvoller nichtinvasiver Biomarker für die Abstoßung hepatischer Zellen erweisen und den Weg für Vorhersagemodelle ebnen könnten, die die Abstoßung und ihr Fortschreiten verfolgen. Der Zweck dieser Forschungsstudie besteht darin, Blutproben zu sammeln, um sie auf die Messung des CK-18-Spiegels zu testen, bestimmte andere Marker im Blut zu beurteilen und die Anamnese zu beurteilen.

Ungefähr 105 Patienten werden in diese Studie an der Saint Louis University aufgenommen.

Hierbei handelt es sich um eine prospektive Studie, die die folgenden drei spezifischen Kohorten von Probanden umfasst (keine Randomisierung der Probanden):

1. Patienten nach der Transplantation, die sich einer Standard-Leberbiopsie unterziehen (Biopsiearm).
2. Stabile Patienten nach Lebertransplantation ohne Abstoßung (Stabiler Arm nach Lebertransplantation).
3. Gesunde Kontrollpatienten ohne Transplantation ohne Lebererkrankung (gesunder Arm).

Jedem Teilnehmer wird bei der Anmeldung eine eindeutige Teilnehmer-ID zugewiesen. Alle gesammelten Teilnehmerdaten und Proben werden unter dieser eindeutigen Teilnehmer-ID gespeichert. Alle Blutproben werden mit einer Studiennummer gekennzeichnet und zur Beurteilung des CK-18-Spiegels und anderer Marker geschickt, um die Abstoßung zu verstehen.

Ein Teilnehmer kann weniger als eine Stunde für diese Forschungsstudie aufwenden (die Zeit, die benötigt wird, um seine Einwilligung zu erteilen, medizinische Informationen zu prüfen und sich Blut abnehmen zu lassen).

Durch die Durchsicht ihrer Krankenakten werden Informationen über die Teilnehmer (Alter, Rasse, Geschlecht) und ihren Gesundheitszustand gesammelt. Das Forschungsteam wird versuchen, die Forschungsblutprobe zu entnehmen, wenn bei den Teilnehmern bereits eine Blutuntersuchung für ihre regelmäßigen Gesundheitsuntersuchungen durchgeführt wurde. Es kann jedoch vorkommen, dass dem Teilnehmer nur für die Studie Blut abgenommen werden muss.

Die für diese Forschungsstudie erforderliche Blutprobe wird wie folgt entnommen und kann je nach Teilnehmerkategorie in folgende Kategorien fallen:

1. Wenn der Teilnehmer ein gesunder Patient oder ein Teilnehmer ist, der sich einer Lebertransplantation unterzogen hat und nach der Transplantation stabil ist und keine Symptome oder Anzeichen einer Abstoßung aufweist. In diesem Fall wird die Forschungsprobe mit der standardmäßigen Laborarbeit entnommen, die im Rahmen der routinemäßigen Gesundheitsversorgung durchgeführt wird. Wenn dies nicht möglich ist, muss der Teilnehmer möglicherweise einen zusätzlichen Stock besorgen.
2. Wenn sich ein Teilnehmer einer Leberbiopsie unterzieht. In diesem Fall wird in den teilnehmenden Zentren zum Zeitpunkt der Leberbiopsie in der Regel ein intravenöser Zugang als Standardversorgung angelegt – insbesondere bei Kindern. Forschungsblut würde während der Katheteranlage oder bei Standard-Laborarbeiten entnommen werden.

Wenn dies nicht möglich ist, wird die Blutprobe nur zu Forschungszwecken entnommen. Es kann vorkommen, dass das Forschungsteam zu diesem Zeitpunkt nicht in der Lage ist, ausreichend Blut für unsere Forschungsstudie zu erhalten. In diesem Fall muss den Teilnehmern möglicherweise zusätzliches Blut für die Studie entnommen werden.

Teilnehmer können mehr als einmal wieder in die Studie aufgenommen werden, wenn sie die Voraussetzungen erfüllen. Die Teilnehmer werden jedes Mal gefragt, ob sie zur Teilnahme bereit sind, und jedes Mal wird ihr Einverständnis erneut gegeben.

• Wenn ein Teilnehmer nach Abschluss der Teilnahme am gesunden Arm eine Lebertransplantation erhält, hat der Teilnehmer möglicherweise Anspruch auf eine erneute Aufnahme in die Studie unter anderen Armen (stabiler Arm nach Lebertransplantation oder Biopsiearm).
• Wenn bei einem Teilnehmer eine Abstoßungsepisode auftritt und nach Abschluss der Teilnahme am stabilen Post-Lebertransplantations-Arm eine Leberbiopsie geplant ist, kann der Teilnehmer für eine erneute Aufnahme in die Studie im Biopsie-Arm berechtigt sein, da diese Studie die Abstoßungsereignisse erfasst.
• Wenn bei einem Teilnehmer eine weitere Abstoßungsepisode auftritt und nach Abschluss der Teilnahme am Biopsiezweig eine weitere Leberbiopsie geplant ist, kann der Teilnehmer für eine erneute Aufnahme in die Studie im Rahmen des Leberbiopsiezweigs berechtigt sein, da in dieser Studie die Abstoßungsereignisse erfasst werden.
• Wenn sich ein Teilnehmer nach Abschluss der Teilnahme am Biopsiearm nach Meinung des Studienarztes stabilisiert. Der Teilnehmer hat möglicherweise Anspruch auf eine erneute Aufnahme in die Studie im Rahmen des stabilen Post-Lebertransplantations-Arms.