Biomarqueur non invasif de la cytokératine 18 pour le rejet chez les patients transplantés hépatiques

Le rejet cellulaire suite à une transplantation hépatique est répandu dans le monde entier et constitue une cause majeure de morbidité affectant 15 à 20 pour cent des receveurs de transplantation hépatique. L'élévation des aminotransférases sériques peut faire suspecter un rejet et précède généralement les symptômes cliniques de fièvre et de jaunisse. Cependant, ces signes cliniques ainsi que les paramètres biochimiques ne sont ni spécifiques ni sensibles pour la détection du rejet ou de son degré de gravité.

La norme de soins actuelle reste une biopsie hépatique pour confirmer le rejet de greffe. Bien que des progrès procéduraux significatifs aient été réalisés, la biopsie hépatique est une procédure invasive, nécessitant une sédation, et présente un risque faible mais certain de complications, notamment de mortalité. Le développement de biomarqueurs non invasifs susceptibles d'atténuer le besoin d'une biopsie hépatique invasive reste un objectif de recherche majeur aux niveaux national et international dans le domaine de l'hépatologie. Cela pourrait également jeter les bases d’un suivi longitudinal précoce et non invasif du rejet et contribuer à réduire l’échec du greffon.

La cytokératine 18 est une protéine du cytosquelette présente dans les hépatocytes et est considérée comme une protéine majeure des filaments intermédiaires liée aux changements morphologiques de la mort cellulaire. Au cours de l'apoptose des hépatocytes, la cytokératine 18 est clivée par les caspases. Le nouveau néo-épitope qui en résulte se produit spécifiquement pendant l'apoptose et représente la mort cellulaire apoptotique. M30, un anticorps monoclonal, reconnaît cet épitope clivé (CK-18) et sert ainsi de nouveau biomarqueur pour l'apoptose. L'apoptose est un événement connu de rejet. Plusieurs mécanismes ont été postulés pour conduire à l'apoptose lors du rejet, notamment la voie de l'exocytose des granules, la voie médiée par Fas et l'induction par les cytokines. De plus, il semble exister une corrélation significative entre le degré de rejet et la gravité de l’apoptose.

Ces observations nous amènent à la possibilité passionnante que les mesures de CK-18 pourraient s’avérer être un biomarqueur non invasif très précieux pour le rejet cellulaire hépatique et pourraient ouvrir la voie à des modèles prédictifs permettant de suivre le rejet et sa progression. Le but de cette étude de recherche est de collecter des échantillons de sang à tester pour mesurer les niveaux de CK-18, évaluer certains autres marqueurs dans le sang et évaluer les antécédents.

Environ 105 patients seront inscrits dans cette étude à l'Université de Saint Louis.

Il s'agit d'une étude prospective qui comprend trois cohortes spécifiques de sujets comme suit (pas de randomisation des sujets) :

1. Patients post-greffe subissant une biopsie hépatique standard (bras biopsie).
2. Patients stables après transplantation hépatique sans rejet (bras stable après transplantation hépatique).
3. Patients témoins sains non transplantés sans maladie hépatique (bras sain).

Chaque participant se verra attribuer un identifiant de participant unique au moment de l'inscription. Toutes les données des participants et les échantillons collectés seront enregistrés par cet identifiant de participant unique. Tous les échantillons de sang seront étiquetés avec un numéro d'étude et envoyés pour évaluation des niveaux de CK-18 et d'autres marqueurs pour comprendre le rejet.

Un participant peut consacrer moins d'une heure à cette étude de recherche (le temps nécessaire pour donner son consentement, examiner les informations médicales et subir une prise de sang).

L'examen de leurs dossiers médicaux permettra de collecter des informations sur les participants (âge, race, sexe) et leur santé. L'équipe de recherche tentera de prélever l'échantillon de sang de recherche lorsque les participants subissent déjà un test sanguin pour leurs contrôles de santé réguliers, mais il peut arriver que le participant doive subir une prise de sang uniquement pour l'étude.

L'échantillon de sang requis pour cette étude de recherche sera collecté comme suit, selon la catégorie de participant pouvant appartenir à :

1. Si le participant est un patient en bonne santé ou un participant ayant subi une transplantation hépatique et est stable après la transplantation sans symptômes ni signes de rejet. Dans ce cas, l'échantillon de recherche sera collecté avec les normes de travail de laboratoire de soins qu'ils auront dans le cadre des soins de santé de routine. Si cela n’est pas possible, le Participant devra peut-être se procurer un stick supplémentaire.
2. Si un participant subit une biopsie du foie. Dans ce cas, une ligne intraveineuse est généralement placée comme norme de soins dans les centres participants au moment de la biopsie hépatique - en particulier dans la population pédiatrique. Le sang de recherche serait collecté lors de la mise en place de la ligne ou lors de travaux de laboratoire standard.

Si cela ne peut pas être obtenu, un échantillon de sang destiné uniquement à la recherche sera collecté. Il peut arriver que l'équipe de recherche ne soit pas en mesure d'obtenir suffisamment de sang pour notre étude de recherche à ce moment-là, c'est alors que les participants peuvent avoir besoin d'une prise de sang supplémentaire pour l'étude.

Les participants peuvent être réinscrits à l'étude plus d'une fois s'ils sont admissibles. Il sera demandé aux participants s'ils sont disposés à participer à chaque fois et recevront à nouveau leur consentement à chaque fois.

• Si un participant reçoit une transplantation hépatique après avoir terminé sa participation dans le bras sain, le participant peut être éligible à une réinscription dans l'étude dans d'autres bras (bras stable après transplantation hépatique ou bras biopsie).
• Si un participant a un épisode de rejet et doit subir une biopsie hépatique après avoir terminé sa participation au bras stable post-greffe hépatique, le participant peut être éligible à une réinscription dans l'étude dans le cadre du bras biopsie puisque cette étude capture les événements de rejet.
• Si un participant présente un épisode de rejet ultérieur et doit subir une autre biopsie hépatique après avoir terminé sa participation au bras biopsie, le participant peut être éligible à une réinscription à l'étude dans le bras biopsie hépatique puisque cette étude capture les événements de rejet.
• Si un participant devient stable, de l'avis du médecin de l'étude, après avoir terminé sa participation au bras de biopsie. Le participant peut être éligible à une réinscription à l'étude dans le bras stable après transplantation hépatique.