Eine Studie zur Bewertung der Wirkung von Aficamten bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 12 bis 20 Jahren). (CEDAR-HCM)

Einschlusskriterien:

• Zeitraum 1: Behandlungszeitraum

  • Männer und Frauen im Alter zwischen 12 und < 18 Jahren beim Screening und am ersten Tag.
  • Körpergewicht ≥ 45 kg für die erste Kohorte und dann Körpergewicht ≥ 35 kg, nachdem mindestens 10 Teilnehmer der ersten Kohorte bis Woche 4 einer Dosistitration unterzogen wurden, ohne dass bei der Anfangsdosis von 5 mg einmal täglich ein LVEF < 50 % beobachtet wurde.
  • Zentrale Laborbestätigung der folgenden echokardiographischen oHCM-Kriterien beim Screening:
• Linksventrikuläre (LV) Hypertrophie mit nicht erweiterter LV-Kammer ohne andere Herzerkrankung.

• LV-enddiastolische Wandstärke, die einen Schwellenwert von Folgendem erreicht:

  • Z-Score > 2,5 bei Abwesenheit von Symptomen oder Familienanamnese oder
  • Z-Score > 2 bei Vorliegen einer positiven Familienanamnese oder eines positiven Gentests.

• LVEF ≥ 60 % UND Valsalva LVOT-G ≥ 50 mmHg.

  • oHCM sarkomeren Ursprungs, bestätigt durch Gentests, oder, wenn dies nicht durch Gentests bestätigt werden kann, kann von oHCM sarkomeren Ursprungs ausgegangen werden, wenn in der Vorgeschichte keine Stoffwechselstörungen, mitochondriale Kardiomyopathien, neuromuskuläre Erkrankungen, Missbildungssyndrome, infiltrative Erkrankungen/Entzündungen und endokrine Erkrankungen vorliegen Erkrankungen (wie Morbus Fabry, Noonan-Syndrom mit linksventrikulärer Hypertrophie und Amyloid-Kardiomyopathie).
  • Klasse ≥ II der New York Heart Association (NYHA) beim Screening.
  • Angemessene akustische Fenster für die Echokardiographie.
  • Teilnehmer, die Betablocker, Verapamil, Diltiazem oder Disopyramid einnehmen, sollten vor der Randomisierung mehr als 4 Wochen lang stabile Dosen eingenommen haben.

Periode 2: Open-Label-Erweiterung

• Abgeschlossene Periode 1. Wenn Periode 1 aufgrund von Umständen, die nicht mit der Compliance oder Sicherheit zusammenhängen, nicht abgeschlossen werden kann, kann der medizinische Monitor die Berechtigung prüfen und feststellen.
• LVEF ≥ 55 % nach Auswaschen.

Ausschlusskriterien:

• Zeitraum 1: Behandlungszeitraum

Jedes der folgenden Kriterien schließt potenzielle Teilnehmer von der Studie aus:

• Erhebliche Herzklappenerkrankung.

  • Mittelschwere oder schwere Aortenklappenstenose oder feste subaortale Obstruktion.
  • Mitralinsuffizienz, deren Schweregrad mehr als leicht ist und die nicht auf eine systolische Vorwärtsbewegung der Mitralklappe zurückzuführen ist (nach Einschätzung des Hauptprüfarztes oder seines Bevollmächtigten).
  • Keine Hinweise auf eine feste linksseitige Obstruktion (z. B. Subaorta, Aortenklappe oder Aortenisthmusstenose).
• Vorgeschichte einer systolischen LV-Dysfunktion (LVEF < 45 %) oder einer Stresskardiomyopathie zu irgendeinem Zeitpunkt während ihres klinischen Verlaufs.
• Anamnese einer anderen angeborenen Herzerkrankung als oHCM (kann aufgenommen werden, wenn sie nach Einschätzung des Hauptprüfarztes und des Studienmedizinmonitors nicht hämodynamisch signifikant ist).
• Wurde mit SRT (chirurgische Myektomie oder perkutane Alkoholseptumablation) behandelt oder plant während des Testzeitraums eine der beiden Behandlungen.
• Vorgeschichte von paroxysmalem oder anhaltendem Vorhofflimmern oder Vorhofflattern.
• Vorgeschichte von Synkopen, symptomatischer ventrikulärer Arrhythmie oder anhaltender ventrikulärer Tachyarrhythmie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
• Anamnese oder Hinweise auf eine andere klinisch bedeutsame Störung, Malignität, aktive Infektion, andere Erkrankung oder Krankheit, die nach Ansicht des Hauptprüfers (oder Beauftragten) oder des medizinischen Monitors ein Risiko für die Sicherheit der Teilnehmer darstellen oder die Studie beeinträchtigen würde Bewertung, Verfahren oder Abschluss.
• Aktuelle oder frühere Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine Kardiomyopathie verursachen (z. B. Anthrazykline, monoklonale Antikörper [Trastuzumab], Alkylierungsmittel [Cyclophosphamid] und Tyrosinkinaseinhibitoren [Sunitinib und Imatinib]).
• Nimmt derzeit an einem anderen Prüfgerät oder einer Arzneimittelstudie teil oder hat ein Prüfgerät oder Arzneimittel < 1 Monat (oder 5 Halbwertszeiten bei Arzneimitteln, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Screening erhalten.
• Implantation eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators (ICD) innerhalb von 6 Wochen nach dem Screening oder geplante ICD-Implantation während des Testzeitraums.
• Wurde zuvor mit Aficamten oder Mavacamten behandelt.

Periode 2:

Ausschlusskriterien:

Hatte während der Teilnahme an Periode 1 einen bestätigten LVEF < 40 % mit einer damit verbundenen Dosisunterbrechung.